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Un essai de phase 3 comparant l'acalabrutinib, l'obinutuzumab et le vénétoclax à l'obinutuzumab et au vénétoclax chez des patients atteints de LLC à haut risque n'ayant jamais été traités

19 août 2026 mis à jour par: German CLL Study Group

Un essai prospectif, ouvert, multicentrique, randomisé, de phase 3 de l'acalabrutinib, de l'obinutuzumab et du vénétoclax (GAVE) par rapport à l'obinutuzumab et du vénétoclax (GVE) chez des patients précédemment non traités présentant un risque élevé (délétion 17P, mutation TP53 ou complexe caryotype) Leucémie lymphatique chronique (LLC)

Cette étude de phase 3 multicentrique, prospective, ouverte, randomisée et de supériorité est conçue pour démontrer que le traitement avec une triple combinaison d'acalabrutinib, d'obinutuzumab et de vénétoclax (GAVe) prolonge la survie sans progression (PFS) par rapport au traitement avec la combinaison de l'obinutuzumab et du vénétoclax (GVe) chez les patients atteints de LLC à haut risque (définis comme ayant au moins un des facteurs de risque suivants : délétion 17p, mutation TP53 ou caryotype complexe).

Aperçu de l'étude

Description détaillée

La LLC est la leucémie la plus fréquente dans les pays industrialisés. Les directives internationales s'accordent sur le diagnostic et la prise en charge de cette maladie. L'évolution clinique de la LLC est très variable et peut être prédite par la stadification clinique (selon Rai et Binet) ainsi que par la génétique, les marqueurs sériques et les modèles de risque. Cette étude est conçue pour une comparaison randomisée de deux modalités différentes, non chimiothérapeutiques et à durée déterminée pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) à haut risque et répond à un besoin médical élevé, car la LLC à haut risque représente une maladie agressive jusqu'à présent incurable cancer. Le groupe à haut risque des patients atteints de LLC peut être identifié par des caractéristiques moléculaires, permettant l'inclusion d'un groupe de patients clairement décrit : délétion 17p, mutation TP53 et/ou caryotype complexe. Les défauts TP53 sont les facteurs pronostiques les plus forts de non-réponse à la chimiothérapie. Les patients porteurs de défauts TP53 doivent être traités avec des schémas thérapeutiques sans chimiothérapie. Le caryotype complexe (CKT), défini comme la présence de trois aberrations chromosomiques ou plus dans deux métaphases ou plus, est associé à un moins bon pronostic dans diverses hémopathies malignes, y compris la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Dans la LLC, la CKT est l'un des facteurs pronostiques défavorables bien établis, comparable à la délétion 17p, à la mutation TP53 ou au statut IGHV non muté. Selon l'âge et l'exposition antérieure à la chimiothérapie, 10 à 30 % des patients atteints de LLC présentent une CKT. Un large corpus de preuves a suggéré une valeur pronostique prédictive de la CKT. Malgré les progrès considérables de la chimio-immunothérapie dans le traitement de la LLC de première ligne ainsi que de la LLC récidivante/réfractaire (r/r), les résultats des patients atteints de CKT restent médiocres. À ce jour, aucune comparaison randomisée pour optimiser le traitement des patients atteints d'une maladie à haut risque définie comme la présence d'aberrations TP53 ou CKT, par de nouveaux agents n'a été réalisée. Les patients atteints de LLC à haut risque (défauts TP53 et/ou CKT) ont de mauvais résultats avec la chimio-immunothérapie et ne bénéficient pas dans la même mesure d'un schéma thérapeutique approuvé tel qu'un traitement continu par ibrutinib ou un traitement de 12 mois par obinutuzumab plus vénétoclax. La monothérapie avec un inhibiteur de la BTK est moins efficace chez ces patients que chez les patients sans maladie à haut risque. Le vénétoclax associé à l'obinutuzumab, un anticorps monoclonal anti-CD20, offre une option de traitement à durée fixe très efficace avec un profil de toxicité gérable. Les résultats récents de l'étude CLL14 définissent une nouvelle norme d'un traitement fixe de 12 mois avec l'obinutuzumab et le vénétoclax chez les patients précédemment non traités, offrant un avantage majeur également pour les patients présentant une maladie à haut risque par rapport à la chimio-immunothérapie. Cependant, les patients à haut risque semblent progresser plus tôt que les patients à faible risque et la thérapie n'est pas clairement curative jusqu'à présent. L'acalabrutinib est un inhibiteur sélectif de la BTK de deuxième génération qui a montré des taux de réponse globaux prometteurs chez les patients atteints de LLC en rechute ou chez les patients intolérants à l'ibrutinib. Le développement de l'acalabrutinib s'est concentré sur la minimisation de l'activité hors cible. Les résultats d'une étude à trois bras portant sur l'association d'acalabrutinib plus obinutuzumab versus acalabrutinib seul versus chlorambucil plus obinutuzumab (NCT02475681) ont montré une amélioration substantielle de la SSP pour le bras combiné et la monothérapie par rapport au schéma de chimio-immunothérapie standard. L'ajout d'un inhibiteur de BTK, tel que l'acalabrutinib à l'obinutuzumab et au vénétoclax, a le potentiel d'entraîner de meilleurs résultats, car des effets synergiques ont été signalés entre les inhibiteurs de BTK et les inhibiteurs du lymphome à cellules B 2 (BCL-2) ou pour BCL- 2 inhibiteurs et anticorps monoclonaux. Les effets synergiques, qui devraient réduire les progressions précoces ou les réponses insuffisantes, sont particulièrement importants pour cette population à haut risque. La triple combinaison d'acalabrutinib, d'obinutuzumab (ou de rituximab) et de vénétoclax a été étudiée dans une étude de phase 1b et avait un profil de sécurité tolérable avec des interactions médicamenteuses minimales ou nulles, les résultats d'un essai de phase 2 étudiant la même combinaison ont montré que la triple combinaison était très active avec 78 % de niveaux de MRD indétectables dans la moelle osseuse . Actuellement, le GCLLSG mène des études de phase 2, étudiant une triple combinaison composée d'inhibiteurs de BTK et de Bcl2 et d'anticorps monoclonaux (CLL2GIVe : NCT02758665 ; CLL2BAAG : NCT03787264) et un grand essai de phase 3 avec un bras expérimental avec une triple combinaison (CLL13, NCT02950051) mais les résultats ne sont pas encore publiés. L'acalabrutinib, le vénétoclax et l'obinutuzumab sont actuellement étudiés dans le cadre d'un essai d'enregistrement de phase 3 CL-311 (NCT03836261) par rapport à la norme actuelle de chimio-immunothérapie (fludarabine/cyclophosphamide/rituximab (FCR), bendamustine/rituximab (BR) chez des patients sans délétion 17p ou Mutation TP53. L'acalabrutinib est indiqué en Allemagne en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) naïfs de traitement et en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

202

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

      • Bad Saarow, Allemagne, 15526
        • Recrutement
        • HELIOS Klinikum Bad Saarow
        • Contact:
          • Daniel Schöndube
      • Berlin, Allemagne, 12559
        • Recrutement
        • DRK Kliniken Berlin Köpenick
        • Contact:
          • Christian Neumann
      • Bremen, Allemagne, 28239
        • Recrutement
        • Ev. Diakoniekrankenhaus
        • Contact:
          • Ralf Ulrich Trappe
      • Cologne, Allemagne, 50937
        • Recrutement
        • Universitätsklinik Köln
        • Contact:
          • Barbara Eichhorst
      • Dortmund, Allemagne, 44137
        • Recrutement
        • St. Johannes Hospital
        • Contact:
          • Ralf Meyer
      • Düsseldorf, Allemagne, 40479
        • Recrutement
        • Marien Hospital Düsseldorf
        • Contact:
          • Stefanie Gröpper
      • Eschweiler, Allemagne, 52249
        • Recrutement
        • St. Antonius-Hospital
        • Contact:
          • Peter Staib
      • Essen, Allemagne, 45147
        • Recrutement
        • Universitaetsklinikum Essen
        • Contact:
          • Julia von Tresckow
      • Hagen, Allemagne, 58097
        • Recrutement
        • Katholisches Krankenhaus Hagen - St. Josefs Hospital
        • Contact:
          • Doris Kraemer
      • Homburg, Allemagne, 66424
        • Recrutement
        • Universitaetskliniken des Saarlandes
        • Contact:
          • Jörg Bittenbring
      • Idar-Oberstein, Allemagne, 55743
        • Recrutement
        • Klinikum Idar-Oberstein SHG
        • Contact:
          • Johannes Schneider
      • Karlsruhe, Allemagne, 76133
        • Recrutement
        • Staedtisches Klinikum Karlsruhe
        • Contact:
          • Henriette Huber
      • Kiel, Allemagne, 24116
        • Recrutement
        • Universitaetsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
        • Contact:
          • Matthias Ritgen
      • Landshut, Allemagne, 84034
        • Recrutement
        • Klinikum Landshut
        • Contact:
          • Christian Bogner
      • Lemgo, Allemagne, 32657
        • Recrutement
        • Klinikum Lippe-Lemgo
        • Contact:
          • Karin Heinisch
      • Limburg, Allemagne, 65549
        • Recrutement
        • St Vincenz Krankenhaus
        • Contact:
          • Thomas Neuhaus
      • Magdeburg, Allemagne, 39120
        • Recrutement
        • Universitaetsklinikum Magdeburg
        • Contact:
          • Ana Maria Waldleben
      • Meschede, Allemagne, 59872
        • Recrutement
        • Klinikum Hochsauerland - St. Walburga Krankenhaus
        • Contact:
          • Mohammad Wattad
      • Munich, Allemagne, 80804
        • Recrutement
        • Krankenhaus Muenchen-Schwabing
        • Contact:
          • Clemens Wendtner
      • Munich, Allemagne, 81675
        • Recrutement
        • Klinikum Rechts der Isar - Technische Universitaet Muenchen
        • Contact:
          • Simon Heidegger
      • Mutlangen, Allemagne, 73557
        • Recrutement
        • Kliniken Ostalb, Stauferklinikum Schwäbisch Gmünd
        • Contact:
          • Holger Hebart
      • Mönchengladbach, Allemagne, 41063
        • Recrutement
        • KH Kliniken Maria Hilf
        • Contact:
          • Ulrich Graeven
      • Oldenburg, Allemagne, 26133
        • Recrutement
        • Klinikum Oldenburg
        • Contact:
          • Andrea Renzelmann
      • Paderborn, Allemagne, 33098
        • Recrutement
        • Brüderkrankenhaus St. Josef Paderborn
        • Contact:
          • Tobias Gaska
      • Rostock, Allemagne, 18057
        • Recrutement
        • Universitätsklinik Rostock
        • Contact:
          • Sebastian Böttcher
      • Saarbrücken, Allemagne, 66113
        • Recrutement
        • Caritas-Klinik St. Theresia
        • Contact:
          • Michael Clemens
      • Sindelfingen, Allemagne, 71065
        • Recrutement
        • Klinikum Sindelfingen-Böbingen
        • Contact:
          • Markus Ritter
      • Stuttgart, Allemagne, 70199
        • Recrutement
        • Marienhospital Stuttgart
        • Contact:
          • Claudio Denzlinger
      • Tübingen, Allemagne, 72076
        • Recrutement
        • Universitaetsklinik Tuebingen
        • Contact:
          • Stefan Wirths
      • Ulm, Allemagne, 89081
        • Recrutement
        • Universitätsklinik Ulm
        • Contact:
          • Christof Schneider

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 120 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • LLC/SLL documentée nécessitant un traitement selon les critères iwCLL
  • Avoir au moins 18 ans
  • Au moins un des facteurs de risque suivants : délétion 17p, mutation TP53 ou caryotype complexe (défini comme étant la présence de 3 aberrations chromosomiques ou plus dans 2 ou plusieurs métaphases).
  • Espérance de vie ≥ six mois
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse indiquée par une numération plaquettaire> 30 x 10 ^ 9 / l
  • Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min
  • Fonction hépatique adéquate indiquée par une bilirubine totale ≤ 2 x, AST/ALT ≤ 2,5 x la valeur ULN institutionnelle, sauf si elle est directement attribuable à la LLC du patient ou au syndrome de Gilbert
  • Test négatif pour l'hépatite B (HbsAg négatif et anti-HBc négatif ; les patients positifs pour l'anti-HBc peuvent être inclus si la PCR pour l'ADN du VHB est négative et la PCR de l'ADN du VHB est effectuée tous les mois jusqu'à 12 mois après le dernier cycle de traitement), ou hépatite C (test négatif pour l'ARN de l'hépatite C dans les 6 semaines
  • ks avant l'inscription pour le dépistage de l'étude (c'est-à-dire PCR requise uniquement lorsque la sérologie était positive))
  • Statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-2

Critère d'exclusion:

  • Tout traitement antérieur spécifique à la LLC (à l'exception d'un traitement aux corticostéroïdes administré en raison d'une intervention immédiate nécessaire ; dans les 10 derniers jours avant le début du traitement à l'étude, seuls les équivalents de dose jusqu'à 20 mg de prednisolone sont autorisés)
  • Absence de maladie à haut risque (délétion 17p, caryotype complexe de mutation TP53
  • Un score de déficience individuelle d'organe/système de 4 tel qu'évalué par la définition du CIRS (par ex. maladie cardiaque avancée (classe NYHA 3 ou 4) limitant la capacité à recevoir le traitement à l'étude ou toute autre maladie, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique potentiellement mortel qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité des patients ou interférer avec le l'absorption ou le métabolisme des médicaments à l'étude (par ex. incapacité à avaler des comprimés ou altération de la résorption dans le tractus gastro-intestinal)
  • Transformation de la LLC (transformation de Richter)
  • Tumeurs malignes autres que la LLC nécessitant actuellement des traitements systémiques
  • Infection non contrôlée ou active du VIH/LEMP ou de toute autre infection active
  • Traitement anticoagulant par warfarine ou phénoprocoumone
  • Femmes enceintes et mères allaitantes

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: GAVe-Bras
Acalabrutinib plus Venetoclax plus Obinutuzumab plus (GAVe)

Obinutuzumab i.v. infusion:

Cycle 1 Jour 1 : Obinutuzumab 100 mg i.v.

Cycle 1 Jour 1 (ou 2) : Obinutuzumab 900 mg i.v.

Cycle 1 Jour 8 : Obinutuzumab 1000 mg i.v.

Cycle 1 Jour 15 : Obinutuzumab 1000 mg i.v.

Cycles 2 à 6 : Jour 1 : Obinutuzumab 1000 mg i.v.

Autres noms:
  • Gazyva
  • Gazyvaro

Vénétoclax p.o. :

Cycle 1 : Jours 22 à 28 : Vénétoclax 20 mg (2 x 10 mg)

Cycle 2 : Jours 1 à 7 : Vénétoclax 50 mg (1 x 50 mg)

Cycle 2 : Jours 8 à 14 : Vénétoclax 100 mg (1 x 100 mg)

Cycle 2 : Jours : 15-21 : Vénétoclax 200 mg (2 x 100 mg)

Cycle 2 : Jours : 22-28 : Vénétoclax 400 mg (4 x 100 mg)

Cycles 3-12 : Jours 1-28 : Vénétoclax 400 mg (4 x 100 mg)

Autres noms:
  • Venclexta
  • Venclyxto

Cycles 15-24 : Jours 1-28 :

100 mg d'acalabrutinib deux fois par jour p.o. environ. toutes les 12 h (correspondant à une dose quotidienne totale de 200 mg).

Autres noms:
  • Calquence
Expérimental: GVe-Bras
Obinutuzumab plus vénétoclax (GVe)

Obinutuzumab i.v. infusion:

Cycle 1 Jour 1 : Obinutuzumab 100 mg i.v.

Cycle 1 Jour 1 (ou 2) : Obinutuzumab 900 mg i.v.

Cycle 1 Jour 8 : Obinutuzumab 1000 mg i.v.

Cycle 1 Jour 15 : Obinutuzumab 1000 mg i.v.

Cycles 2 à 6 : Jour 1 : Obinutuzumab 1000 mg i.v.

Autres noms:
  • Gazyva
  • Gazyvaro

Vénétoclax p.o. :

Cycle 1 : Jours 22 à 28 : Vénétoclax 20 mg (2 x 10 mg)

Cycle 2 : Jours 1 à 7 : Vénétoclax 50 mg (1 x 50 mg)

Cycle 2 : Jours 8 à 14 : Vénétoclax 100 mg (1 x 100 mg)

Cycle 2 : Jours : 15-21 : Vénétoclax 200 mg (2 x 100 mg)

Cycle 2 : Jours : 22-28 : Vénétoclax 400 mg (4 x 100 mg)

Cycles 3-12 : Jours 1-28 : Vénétoclax 400 mg (4 x 100 mg)

Autres noms:
  • Venclexta
  • Venclyxto

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (PFS)
Délai: 50 mois après FPI
L'étude est conçue pour démontrer que 14 cycles de traitement avec GAVe suivis d'un maximum de 10 cycles d'entretien avec l'acalabrutinib pour les patients atteints de MRM détectable au cycle 14 jour 14 prolongent la SSP par rapport à 12 cycles de traitement avec GVe chez les patients atteints de LLC à haut risque ( défini comme ayant au moins un des facteurs de risque suivants : délétion 17p, mutation TP53 ou caryotype complexe).
50 mois après FPI

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Niveaux minimaux de maladie résiduelle (MRM)
Délai: 50 mois après FPI
Niveaux minimaux de maladie résiduelle (MRM) dans le sang périphérique (PB) et dans la moelle osseuse (BM) lors de la restadification finale ((stade 5) cycle 15 jour 1 pour les patients du bras de l'étude GVe, cycle 14 jour 14 pour les patients de l'étude GAVe bras)
50 mois après FPI
MRD dans PB au cycle 27 jour 1
Délai: 50 mois après FPI
MRD dans PB au cycle 27 jour 1 pour tous les patients (fin de la maintenance pour les patients du bras de l'étude GAVe, qui avaient des niveaux de MRD détectables après 14 cycles de traitement GAVe)
50 mois après FPI
Taux de réponse global
Délai: 50 mois après FPI
Taux de réponse global (ORR ; selon les directives iwCLL) au cycle 15
50 mois après FPI
Taux de réponse complète
Délai: 50 mois après FPI
Taux de réponse complète (CRR ; selon les directives iwCLL) au cycle 15
50 mois après FPI
Survie globale (OS)
Délai: 50 mois après FPI
Survie globale (OS)
50 mois après FPI
Survie sans événement (EFS)
Délai: 50 mois après FPI
Survie sans événement (EFS)
50 mois après FPI
Durée de la réponse (DOR)
Délai: 50 mois après FPI
Durée de la réponse (DOR)
50 mois après FPI
Délai jusqu'au prochain traitement (TTNT)
Délai: 50 mois après FPI
Délai jusqu'au prochain traitement (TTNT)
50 mois après FPI

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Corrélation entre MRD dans PB/BM et PFS/OS
Délai: 50 mois après FPI
Les analyses de temps jusqu'à l'événement seront calculées en fonction des niveaux de MRD dans le sang périphérique et la moelle osseuse, respectivement.
50 mois après FPI
MRD par des méthodes autres que la cytométrie en flux (ddPCR)
Délai: 50 mois après FPI
De nouvelles méthodes de mesures MRD (ddPCR) seront comparées à la méthode standard (cytométrie en flux)
50 mois après FPI
Corrélation entre MRD dans PB et BM
Délai: 50 mois après FPI
Les niveaux de MRD dans le sang périphérique et dans la moelle osseuse seront statistiquement comparés.
50 mois après FPI
Analyse longitudinale de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) : Questionnaire sur la qualité de vie (QLQ-C30) à des moments définis
Délai: 50 mois après FPI
Mesure des résultats : les scores des questionnaires EORTC QLQ-C30 et QLQ-CLL17 à des moments définis seront analysés et comparés au niveau de référence pour chaque patient. La notation du QLQ-C30 est effectuée conformément au manuel de notation QLQ-C30. Toutes les échelles et les mesures à un seul élément vont de 0 à 100. Un score plus élevé pour les échelles de fonctionnement et l'état de santé global dénote un meilleur niveau de fonctionnement (c. patient)
50 mois après FPI

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Collaborateurs

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Barbara Eichhorst, MD, Prof., Department I of Internal Medicine, University Hospital Cologne

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

19 avril 2022

Achèvement primaire (Estimé)

1 mai 2028

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 mai 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

27 septembre 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 janvier 2022

Première publication (Réel)

19 janvier 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

20 août 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 août 2026

Dernière vérification

1 août 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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