Studie fáze 3 acalabrutinibu, obinutuzumabu a venetoclaxu v porovnání s obinutuzumabem a venetoclaxem u dříve neléčených pacientů s vysokým rizikem CLL

CLL je nejčastější leukémie v průmyslových zemích. Mezinárodní směrnice se shodují na diagnostice a léčbě tohoto onemocnění. Klinický průběh CLL je vysoce variabilní a lze jej predikovat klinickým stagingem (podle Raie a Bineta) a také genetickými, sérovými markery a rizikovými modely. Tato studie je navržena pro randomizované srovnání dvou různých nechemoterapeutických modalit a modalit s fixní dobou trvání pro pacienty s vysoce rizikovou chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a zabývá se vysokou lékařskou potřebou, protože vysoce riziková CLL představuje dosud nevyléčitelné, agresivní rakovina. Vysoce rizikovou skupinu pacientů s CLL lze identifikovat podle molekulárních charakteristik, což umožňuje zahrnout jasně popsanou skupinu pacientů: 17p-delece, TP53-mutace a/nebo komplexní karyotyp. Defekty TP53 jsou nejsilnějšími prognostickými faktory pro non-response k chemoterapii. Pacienti s defekty TP53 by měli být léčeni režimy bez chemoterapie. Komplexní karyotyp (CKT), definovaný jako přítomnost tří nebo více chromozomálních aberací ve dvou nebo více metafázích, je spojen s horším výsledkem u různých hematologických malignit, včetně chronické lymfocytární leukémie (CLL). U CLL je CKT jedním z několika dobře zavedených nepříznivých prognostických faktorů, srovnatelných s delecí 17p, mutací TP53 nebo nemutovaným stavem IGHV. V závislosti na věku a předchozí expozici chemoterapii má 10–30 % pacientů s CLL CKT. Široký soubor důkazů naznačuje prediktivní prognostickou hodnotu CKT. Navzdory značnému pokroku s chemoimunoterapií v léčbě přední linie i relabující/refrakterní (r/r) CLL zůstává výsledek u pacientů s CKT špatný. Doposud nebylo provedeno randomizované srovnání k optimalizaci léčby pacientů s vysoce rizikovým onemocněním definovaným buď jako přítomnost aberací TP53 nebo CKT pomocí nových látek. Pacienti s vysokým rizikem CLL (defekty TP53 a/nebo CKT) mají špatný výsledek chemoimunoterapie a nemají stejný užitek ze schváleného režimu, jako je kontinuální léčba ibrutinibem nebo 12měsíční léčba obinutuzumabem s venetoklaxem. Monoterapie BTK-inhibitorem je u těchto pacientů méně účinná ve srovnání s pacienty bez vysokého rizika onemocnění. Venetoclax v kombinaci s anti-CD20 monoklonální protilátkou obinutuzumab nabízí vysoce účinnou možnost léčby s fixní dobou trvání se zvládnutelným profilem toxicity. Nedávné výsledky studie CLL14 definují nový standard fixní 12měsíční léčby obinutuzumabem a venetoklaxem u dříve neléčených pacientů, který přináší ve srovnání s chemoimunoterapií velký přínos i pro pacienty s vysoce rizikovým onemocněním. Zdá se však, že u vysoce rizikových pacientů dochází k progresi dříve než u pacientů s nízkým rizikem a terapie zatím není jednoznačně kurativní. Akalabrutinib je selektivní inhibitor BTK druhé generace, který prokázal slibnou celkovou míru odpovědi u pacientů s relabující CLL nebo u pacientů s intolerancí ibrutinibu. Vývoj acalabrutinibu se zaměřil na minimalizaci aktivity mimo cíl. Výsledky tříramenné studie zkoumající kombinaci acalabrutinib plus obinutuzumab versus samotný acalabrutinib versus chlorambucil plus obinutuzumab (NCT02475681) prokázaly podstatné zlepšení PFS v kombinovaném rameni a monoterapii oproti standardnímu režimu chemoimunoterapie. Přidání inhibitoru BTK, jako je acalabrutinib k obinutuzumabu a venetoklaxu, má potenciál vést k lepším výsledkům, protože byly hlášeny synergické účinky mezi inhibitory BTK a inhibitory B-buněčného lymfomu 2 (BCL-2) nebo pro BCL- 2 inhibitory a monoklonální protilátky. Pro tuto vysoce rizikovou populaci jsou zvláště důležité synergické účinky, u kterých se očekává, že sníží časné progrese nebo nedostatečné odpovědi. Trojkombinace acalabrutinibu, obinutuzumabu (nebo rituximabu) a venetoklaxu byla zkoumána ve studii fáze 1 b- a měla tolerovatelný bezpečnostní profil s minimálními až žádnými lékovými interakcemi, výsledky studie fáze 2 studující stejnou kombinaci ukázaly, že trojkombinace byla vysoce aktivní se 78 % nedetekovatelnými hladinami MRD v kostní dřeni. V současné době GCLLSG provádí studie fáze 2, které zkoumají trojkombinaci skládající se z inhibitorů BTK a Bcl2 a monoklonálních protilátek (CLL2GIVe: NCT02758665; CLL2BAAG: NCT03787264) a velkou studii fáze 3 s jedním experimentálním ramenem s trojkombinací (CLL13, CLL NCT02950051), ale výsledky ještě nebyly zveřejněny. Akalabrutinib, venetoklax a obinutuzumab jsou nyní studovány v registrační studii fáze 3 CL-311 (NCT03836261) proti současnému standardu chemoimunoterapie (fludarabin/cyklofosfamid/rituximab (FCR), bendamustin/rituximab (BR) u pacientů bez delece nebo 17p TP53-mutace. Akalabrutinib je v Německu indikován jako monoterapie nebo v kombinaci s obinutuzumabem k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s relabující chronickou lymfocytární leukémií (CLL).