Acalabrutinib、Obinutuzumab 和 Venetoclax 与 Obinutuzumab 和 Venetoclax 在先前未治疗的高风险 CLL 患者中进行比较的 3 期试验
2024年3月22日 更新者：German CLL Study Group
Acalabrutinib、Obinutuzumab 和 Venetoclax (GAVE) 与 Obinutuzumab 和 Venetoclax (GVE) 相比的前瞻性、开放标签、多中心、随机、3 期试验，用于先前未治疗的高风险（17P 缺失、TP53 突变或复杂性）患者核型）慢性淋巴性白血病（CLL）
这项多中心、前瞻性、开放标签、随机、优效性 3 期研究旨在证明，与联合治疗相比，acalabrutinib、obinutuzumab 和 venetoclax (GAVe) 的三联治疗可延长无进展生存期 (PFS) obinutuzumab 和 venetoclax (GVe) 在高风险 CLL 患者（定义为至少具有以下风险因素之一：17p 缺失、TP53 突变或复杂核型）中的疗效。
研究概览
详细说明
CLL 是工业化国家最常见的白血病。
国际指南对这种疾病的诊断和管理达成一致。
CLL 的临床过程变化很大，可以通过临床分期（根据 Rai 和 Binet）以及遗传、血清标志物和风险模型进行预测。
本研究旨在对高风险慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的两种不同的非化疗和固定疗程方式进行随机比较，并解决高医疗需求，因为高风险 CLL 代表了迄今为止无法治愈的侵袭性癌症。
CLL 患者的高风险组可以通过分子特征来识别，从而允许包括明确描述的患者组：17p 缺失、TP53 突变和/或复杂核型。TP53 缺陷是无反应的最强预后因素到化疗。
携带 TP53 缺陷的患者应接受无化疗方案治疗。
复杂核型 (CKT) 定义为在两个或多个中期存在三个或更多染色体畸变，与各种血液恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病 (CLL)）的较差结果相关。
在 CLL 中，CKT 是几个公认的不良预后因素之一，与 17p 缺失、TP53 突变或未突变的 IGHV 状态相当。
根据年龄和之前接受化疗的情况，10-30% 的 CLL 患者表现出 CKT。
大量证据表明 CKT 具有预测预后价值。
尽管化学免疫疗法在一线治疗和复发/难治性 (r/r) CLL 治疗方面取得了相当大的进步，但 CKT 患者的预后仍然很差。
迄今为止，尚未进行随机比较以优化新药对定义为存在 TP53 畸变或 CKT 的高危疾病患者的治疗。
高危 CLL（TP53 缺陷和/或 CKT）患者接受化学免疫疗法的结果不佳，并且不能从已批准的方案（例如依鲁替尼的持续治疗或 obinutuzumab 加维奈托克的 12 个月治疗）中获得相同程度的获益。
与没有高危疾病的患者相比，BTK 抑制剂单一疗法对这些患者的疗效较差。
Venetoclax 与抗 CD20 单克隆抗体 obinutuzumab 相结合，提供了一种高效的固定疗程治疗方案，且毒性可控。
CLL14 研究的最新结果定义了一个新标准，即在先前未接受过治疗的患者中使用 obinutuzumab 和维奈托克进行为期 12 个月的固定治疗，与化学免疫疗法相比，对高危疾病患者也产生了重大益处。
然而，高风险患者似乎比低风险患者进展得更早，并且该疗法目前尚无明显疗效。
Acalabrutinib 是第二代选择性 BTK 抑制剂，在复发性 CLL 患者或对 ibrutinib 不耐受的患者中显示出有前景的总体反应率。
acalabrutinib 的开发侧重于最大限度地减少脱靶活性。
一项研究 acalabrutinib 联合 obinutuzumab 与 acalabrutinib 单独用药与苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab (NCT02475681) 联合治疗的三组研究结果显示，与标准化学免疫治疗方案相比，联合治疗组和单一疗法的 PFS 显着改善。
在 obinutuzumab 和维奈托克中加入 BTK 抑制剂，例如阿卡替尼，有可能产生更好的结果，因为据报道，BTK 抑制剂与 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 抑制剂或 BCL- 2抑制剂和单克隆抗体。
预计会减少早期进展或反应不足的协同效应对于这一高风险人群尤为重要。
acalabrutinib、obinutuzumab（或利妥昔单抗）和 venetoclax 的三联组合已在 1 期 b 期研究中进行了研究，具有可耐受的安全性，药物相互作用最小或没有，研究相同组合的 2 期试验结果表明三重组合具有高度活性，骨髓中 78% 的 MRD 水平不可检测。
目前，GCLLSG 正在进行 2 期研究，研究由 BTK 和 Bcl2 抑制剂和单克隆抗体组成的三重组合（CLL2GIVe：NCT02758665；CLL2BAAG：NCT03787264）和一个大型 3 期试验，其中一个实验组采用三重组合（CLL13， NCT02950051)，但结果尚未公布。
Acalabrutinib、venetoclax 和 obinutuzumab 目前正在一项注册 3 期试验 CL-311 (NCT03836261) 中进行研究，该试验针对当前的化学免疫疗法标准（氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗 (FCR)、苯达莫司汀/利妥昔单抗 (BR) 在没有 17p 缺失或TP53-突变。
Acalabrutinib 在德国作为单一疗法或与 obinutuzumab 联合用于治疗初治慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 成人患者和作为单一疗法治疗复发性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 成人患者。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
650
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Barbara Eichhorst, MD, Prof.
- 电话号码：+4922147888220
- 邮箱：barbara.eichhorst@uk-koeln.de
研究联系人备份
- 姓名：Anna Fink, MD
- 电话号码：+4922147888220
- 邮箱：anna-maria.fink@uk-koeln.de
学习地点
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Bad Saarow、德国、15526
- 尚未招聘
- HELIOS Klinikum Bad Saarow
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接触：
- Daniel Schöndube
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Berlin、德国、12559
- 尚未招聘
- DRK Kliniken Berlin Köpenick
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接触：
- Christian Neumann
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Bremen、德国、28239
- 尚未招聘
- Ev. Diakoniekrankenhaus
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接触：
- Ralf Ulrich Trappe
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Dortmund、德国、44137
- 尚未招聘
- St. Johannes Hospital
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接触：
- Ralf Meyer
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Düsseldorf、德国、40479
- 尚未招聘
- Marien Hospital Dusseldorf
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接触：
- Stefanie Gröpper
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Eschweiler、德国、52249
- 尚未招聘
- St. Antonius-Hospital
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接触：
- Peter Staib
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Essen、德国、45147
- 尚未招聘
- Universitaetsklinikum Essen
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接触：
- Julia von Tresckow
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Hagen、德国、58097
- 尚未招聘
- Katholisches Krankenhaus Hagen - St. Josefs Hospital
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接触：
- Doris Kraemer
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Homburg、德国、66424
- 尚未招聘
- Universitaetskliniken des Saarlandes
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接触：
- Jörg Bittenbring
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Idar-Oberstein、德国、55743
- 尚未招聘
- Klinikum Idar-Oberstein SHG
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接触：
- Johannes Schneider
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Karlsruhe、德国、76133
- 尚未招聘
- Staedtisches Klinikum Karlsruhe
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接触：
- Henriette Huber
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Kiel、德国、24116
- 尚未招聘
- Universitaetsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
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接触：
- Matthias Ritgen
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Köln、德国、50937
- 招聘中
- Universitätsklinik Köln
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接触：
- Barbara Eichhorst
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Landshut、德国、84034
- 尚未招聘
- Klinikum Landshut
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接触：
- Christian Bogner
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Lemgo、德国、32657
- 尚未招聘
- Klinikum Lippe-Lemgo
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接触：
- Karin Heinisch
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Limburg、德国、65549
- 尚未招聘
- St Vincenz Krankenhaus
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接触：
- Thomas Neuhaus
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Magdeburg、德国、39120
- 尚未招聘
- Universitaetsklinikum Magdeburg
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接触：
- Ana Maria Waldleben
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Meschede、德国、59872
- 尚未招聘
- Klinikum Hochsauerland - St. Walburga Krankenhaus
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接触：
- Mohammad Wattad
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Munich、德国、80804
- 招聘中
- Krankenhaus Muenchen-Schwabing
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接触：
- Clemens Wendtner
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Munich、德国、81675
- 尚未招聘
- Klinikum Rechts der Isar - Technische Universitaet Muenchen
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接触：
- Simon Heidegger
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Mutlangen、德国、73557
- 尚未招聘
- Kliniken Ostalb, Stauferklinikum Schwäbisch Gmünd
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接触：
- Holger Hebart
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Mönchengladbach、德国、41063
- 尚未招聘
- KH Kliniken Maria Hilf
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接触：
- Ulrich Graeven
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Oldenburg、德国、26133
- 尚未招聘
- Klinikum Oldenburg
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接触：
- Andrea Renzelmann
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Paderborn、德国、33098
- 尚未招聘
- Brüderkrankenhaus St. Josef Paderborn
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接触：
- Tobias Gaska
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Rostock、德国、18057
- 尚未招聘
- Universitätsklinik Rostock
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接触：
- Sebastian Böttcher
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Saarbrucken、德国、66113
- 尚未招聘
- Caritas-Klinik St. Theresia
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接触：
- Michael Clemens
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Sindelfingen、德国、71065
- 尚未招聘
- Klinikum Sindelfingen-Böbingen
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接触：
- Markus Ritter
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Stuttgart、德国、70199
- 尚未招聘
- Marienhospital Stuttgart
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接触：
- Claudio Denzlinger
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Tübingen、德国、72076
- 尚未招聘
- Universitaetsklinik Tuebingen
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接触：
- Stefan Wirths
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Ulm、德国、89081
- 尚未招聘
- Universitätsklinik Ulm
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接触：
- Christof Schneider
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 120年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 根据 iwCLL 标准需要治疗的记录 CLL/SLL
- 年满 18 岁
- 至少存在以下风险因素之一：17p 缺失、TP53 突变或复杂核型（定义为在 2 个或更多中期存在 3 个或更多染色体畸变。）。
- 预期寿命≥六个月
- 血小板计数 >30 x10^9/l 表明骨髓功能充足
- 肌酐清除率≥30ml/min
- 由总胆红素 ≤ 2 x，AST/ALT ≤ 2.5 x 机构 ULN 值指示的适当肝功能，除非直接归因于患者的 CLL 或吉尔伯特综合征
- 乙型肝炎阴性检测（HbsAg 阴性和抗-HBc 阴性；如果 HBV DNA PCR 为阴性且 HBV-DNA PCR 每月进行一次，直至最后一个治疗周期后 12 个月，则抗-HBc 阳性患者可能包括在内）或肝炎C（6 周内丙型肝炎 RNA 检测呈阴性
- ks 在注册研究筛选之前（即 仅当血清学呈阳性时才需要 PCR））
- ECOG（东部合作肿瘤组表现状态）状态 0-2
排除标准：
- 任何先前的 CLL 特异性治疗（由于必要的立即干预而给予的皮质类固醇治疗除外；在研究治疗开始前的最后 10 天内，仅允许使用相当于 20 mg 泼尼松龙的剂量当量）
- 无高危疾病（17p 缺失、TP53 突变复杂核型
- 根据 CIRS 定义评估的个体器官/系统损伤评分为 4（例如 晚期心脏病（NYHA 3 级或 4 级）限制了接受研究治疗的能力或任何其他危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，研究者认为这些可能危及患者安全或干扰研究药物的吸收或代谢（例如 无法吞咽药片或胃肠道吸收受损）
- CLL的转化（里氏转化）
- 目前需要全身治疗的除 CLL 以外的恶性肿瘤
- 不受控制或活动性感染 HIV/PML 或任何其他活动性感染
- 使用华法林或苯丙香豆素进行抗凝治疗
- 孕妇和哺乳母亲
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：GAVe 臂
Acalabrutinib 加 Venetoclax 加 Obinutuzumab 加 (GAVe)
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Obinutuzumab 静脉注射输液： 第 1 周期第 1 天：Obinutuzumab 100 mg i.v. 第 1 周期第 1 天（或第 2 天）：Obinutuzumab 900 mg i.v. 第 1 周期第 8 天：Obinutuzumab 1000 mg i.v. 第 1 周期第 15 天：Obinutuzumab 1000 mg i.v. 第 2-6 周期：第 1 天：Obinutuzumab 1000 mg i.v.
其他名称：
Venetoclax 口服： 第 1 周期：第 22-28 天：Venetoclax 20 毫克（2 x 10 毫克） 第 2 周期：第 1-7 天：Venetoclax 50 毫克（1 x 50 毫克） 第 2 周期：第 8-14 天：Venetoclax 100 毫克（1 x 100 毫克） 第 2 周期：天数：15-21：Venetoclax 200 毫克（2 x 100 毫克） 第 2 周期：天数：22-28：维奈托克 400 毫克（4 x 100 毫克） 第 3-12 周期：第 1-28 天：Venetoclax 400 毫克（4 x 100 毫克）
其他名称：
第 15-24 周期：第 1-28 天： 100 mg acalabrutinib 每天两次 p.o.约 每 12 小时一次（相当于每日总剂量 200 毫克）。
其他名称：
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实验性的：GVe臂
Obinutuzumab 加 Venetoclax (GVe)
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Obinutuzumab 静脉注射输液： 第 1 周期第 1 天：Obinutuzumab 100 mg i.v. 第 1 周期第 1 天（或第 2 天）：Obinutuzumab 900 mg i.v. 第 1 周期第 8 天：Obinutuzumab 1000 mg i.v. 第 1 周期第 15 天：Obinutuzumab 1000 mg i.v. 第 2-6 周期：第 1 天：Obinutuzumab 1000 mg i.v.
其他名称：
Venetoclax 口服： 第 1 周期：第 22-28 天：Venetoclax 20 毫克（2 x 10 毫克） 第 2 周期：第 1-7 天：Venetoclax 50 毫克（1 x 50 毫克） 第 2 周期：第 8-14 天：Venetoclax 100 毫克（1 x 100 毫克） 第 2 周期：天数：15-21：Venetoclax 200 毫克（2 x 100 毫克） 第 2 周期：天数：22-28：维奈托克 400 毫克（4 x 100 毫克） 第 3-12 周期：第 1-28 天：Venetoclax 400 毫克（4 x 100 毫克）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：FPI 后 50 个月
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该研究旨在证明，与高风险 CLL 患者的 12 个周期的 GVe 治疗相比，在第 14 个周期第 14 天可检测到 MRD 的患者，14 个周期的 GAVe 治疗随后最多 10 个周期的 acalabrutinib 维持治疗延长了 PFS（定义为至少具有以下风险因素之一：17p 缺失、TP53 突变或复杂核型）。
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FPI 后 50 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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微小残留病 (MRD) 水平
大体时间：FPI 后 50 个月
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外周血 (PB) 和骨髓 (BM) 中的微小残留病 (MRD) 水平在最终再分期（（第 5 期）GVe 研究组患者第 15 周期第 1 天，GAVe 研究患者第 14 周期第 14 天手臂）
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FPI 后 50 个月
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第 27 周期第 1 天 PB 中的 MRD
大体时间：FPI 后 50 个月
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所有患者在第 27 周期第 1 天的 PB 中的 MRD（GAVe 研究组患者的维护结束，他们在 14 个周期的 GAVe 治疗后具有可检测的 MRD 水平）
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FPI 后 50 个月
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整体回复率
大体时间：FPI 后 50 个月
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第 15 周期的总体缓解率（ORR；根据 iwCLL 指南）
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FPI 后 50 个月
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完全响应率
大体时间：FPI 后 50 个月
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第 15 周期的完全缓解率（CRR；根据 iwCLL 指南）
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FPI 后 50 个月
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总生存期（OS）
大体时间：FPI 后 50 个月
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总生存期（OS）
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FPI 后 50 个月
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无事件生存 (EFS)
大体时间：FPI 后 50 个月
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无事件生存 (EFS)
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FPI 后 50 个月
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缓解持续时间 (DOR)
大体时间：FPI 后 50 个月
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缓解持续时间 (DOR)
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FPI 后 50 个月
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距下次治疗时间 (TTNT)
大体时间：FPI 后 50 个月
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距下次治疗时间 (TTNT)
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FPI 后 50 个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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PB/BM 中 MRD 与 PFS/OS 的相关性
大体时间：FPI 后 50 个月
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事件发生时间分析将分别根据外周血液和骨髓中的 MRD 水平进行计算。
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FPI 后 50 个月
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通过流式细胞术 (ddPCR) 以外的方法进行的 MRD
大体时间：FPI 后 50 个月
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MRD 测量的新方法 (ddPCR) 将与标准方法（流式细胞术）进行比较
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FPI 后 50 个月
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PB和BM中MRD的相关性
大体时间：FPI 后 50 个月
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将统计比较外周血和骨髓中的 MRD 水平。
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FPI 后 50 个月
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欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 的纵向分析：特定时间点的生活质量问卷 (QLQ-C30)
大体时间：FPI 后 50 个月
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结果测量：将分析定义时间点的 EORTC QLQ-C30 和 QLQ-CLL17 问卷得分，并与每位患者的基线水平进行比较。
QLQ-C30 的评分是根据 QLQ-C30 评分手册进行的。
所有量表和单项测量的得分范围从 0 到 100。
功能量表和整体健康状况得分越高表示功能水平越好（即患者状态越好），而症状和单项量表得分越高表示症状水平越高（即患者状态越差）病人）
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FPI 后 50 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Barbara Eichhorst, MD, Prof.、Department I of Internal Medicine, University Hospital Cologne
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
有用的网址
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2022年4月19日
初级完成 (估计的)
2026年5月1日
研究完成 (估计的)
2027年2月1日
研究注册日期
首次提交
2021年9月27日
首先提交符合 QC 标准的
2022年1月4日
首次发布 (实际的)
2022年1月19日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年3月25日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年3月22日
最后验证
2024年3月1日
更多信息
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其他研究编号
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计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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