Uno studio di fase 3 di Acalabrutinib, Obinutuzumab e Venetoclax rispetto a Obinutuzumab e Venetoclax in pazienti precedentemente non trattati con LLC ad alto rischio

La CLL è la leucemia più frequente nei paesi industrializzati. Le linee guida internazionali concordano sulla diagnosi e la gestione di questa malattia. Il decorso clinico della CLL è molto variabile e può essere previsto dalla stadiazione clinica (secondo Rai e Binet), nonché da marcatori genetici, sierici e modelli di rischio. Questo studio è progettato per un confronto randomizzato di due diverse modalità, non chemioterapiche e a durata fissa per i pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) ad alto rischio e risponde a un'elevata esigenza medica, poiché la LLC ad alto rischio rappresenta un finora incurabile, aggressivo cancro. Il gruppo ad alto rischio di pazienti affetti da LLC può essere identificato dalle caratteristiche molecolari, consentendo l'inclusione di un gruppo di pazienti chiaramente descritto: delezione 17p, mutazione TP53 e/o cariotipo complesso. I difetti TP53 sono i fattori prognostici più forti per la mancata risposta alla chemioterapia. I pazienti che presentano difetti di TP53 dovrebbero essere trattati con regimi senza chemioterapia. Il cariotipo complesso (CKT), definito come la presenza di tre o più aberrazioni cromosomiche in due o più metafasi, è associato a un esito peggiore in varie neoplasie ematologiche, inclusa la leucemia linfocitica cronica (LLC). Nella CLL, la CKT è uno dei numerosi fattori prognostici avversi ben consolidati, paragonabile alla delezione 17p, alla mutazione TP53 o allo stato IGHV non mutato. A seconda dell'età e della precedente esposizione alla chemioterapia, il 10-30% dei pazienti con CLL mostra CKT. Un ampio corpus di evidenze ha suggerito un valore prognostico predittivo della CKT. Nonostante i notevoli progressi con la chemioimmunoterapia nel trattamento della CLL in prima linea e recidivante/refrattaria (r/r), l'esito dei pazienti con CKT rimane scarso. Ad oggi, non è stato eseguito un confronto randomizzato per ottimizzare il trattamento di pazienti con malattia ad alto rischio definita come presenza di aberrazioni TP53 o CKT, da parte di nuovi agenti. I pazienti con CLL ad alto rischio (difetti di TP53 e/o CKT) hanno un esito sfavorevole con la chemioimmunoterapia e non beneficiano nella stessa misura del regime approvato come il trattamento continuo di ibrutinib o il trattamento di 12 mesi con obinutuzumab più venetoclax. La monoterapia con inibitori di BTK è meno efficace in quei pazienti rispetto ai pazienti senza malattia ad alto rischio. Venetoclax combinato con l'anticorpo monoclonale anti-CD20 obinutuzumab offre un'opzione di trattamento a durata fissa altamente efficace con un profilo di tossicità gestibile. I recenti risultati dello studio CLL14 definiscono un nuovo standard di un trattamento fisso di 12 mesi con obinutuzumab e venetoclax in pazienti non trattati in precedenza, con un notevole beneficio anche per i pazienti con malattia ad alto rischio rispetto alla chemioimmunoterapia. Tuttavia, i pazienti ad alto rischio sembrano progredire prima dei pazienti a basso rischio e la terapia finora non è chiaramente curativa. Acalabrutinib è un inibitore selettivo di BTK di seconda generazione che ha mostrato tassi di risposta globale promettenti nei pazienti con LLC recidivante o nei pazienti intolleranti a ibrutinib. Lo sviluppo di acalabrutinib si è concentrato sulla riduzione al minimo dell'attività fuori bersaglio. I risultati di uno studio a tre bracci che ha valutato la combinazione di acalabrutinib più obinutuzumab rispetto a acalabrutinib da solo rispetto a clorambucile più obinutuzumab (NCT02475681) hanno mostrato un sostanziale miglioramento della PFS per il braccio di combinazione e la monoterapia rispetto al regime di chemioimmunoterapia standard. L'aggiunta di un inibitore di BTK, come acalabrutinib a obinutuzumab e venetoclax, può potenzialmente determinare un esito migliore, poiché sono stati riportati effetti sinergici tra gli inibitori di BTK e gli inibitori del linfoma 2 a cellule B (BCL-2) o per BCL- 2 inibitori e anticorpi monoclonali. Gli effetti sinergici, che dovrebbero ridurre le progressioni precoci o le risposte insufficienti, sono particolarmente importanti per questa popolazione ad alto rischio. La tripla combinazione di acalabrutinib, obinutuzumab (o rituximab) e venetoclax è stata studiata in uno studio b di fase 1 e presentava un profilo di sicurezza tollerabile con interazioni farmacologiche minime o nulle, i risultati di uno studio di fase 2 che ha studiato la stessa combinazione hanno mostrato che la tripla combinazione era altamente attiva con il 78% di livelli di MRD non rilevabili nel midollo osseo. Attualmente, il GCLLSG conduce studi di fase 2, studiando una tripla combinazione composta da inibitori BTK e Bcl2 e anticorpi monoclonali (CLL2GIVe: NCT02758665; CLL2BAAG: NCT03787264) e un ampio studio di fase 3 con un braccio sperimentale con una tripla combinazione (CLL13, NCT02950051) ma i risultati non sono ancora stati pubblicati. Acalabrutinib, venetoclax e obinutuzumab sono ora oggetto di studio in uno studio di registrazione di fase 3 CL-311 (NCT03836261) rispetto all'attuale standard di chemioimmunoterapia (fludarabina/ciclofosfamide/rituximab (FCR), bendamustina/rituximab (BR) in pazienti senza delezione 17p o TP53-mutazione. Acalabrutinib è indicato in Germania come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (LLC) naive al trattamento e come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (LLC) recidivante.