En fas-3-studie av Acalabrutinib, Obinutuzumab & Venetoclax jämfört med Obinutuzumab och Venetoclax hos tidigare obehandlade patienter med högrisk-KLL

KLL är den vanligaste leukemin i industriländer. Internationella riktlinjer är överens om diagnos och hantering av denna sjukdom. Det kliniska förloppet av KLL är mycket varierande och kan förutsägas genom klinisk stadieindelning (enligt Rai och Binet) såväl som genetiska, serummarkörer och riskmodeller. Denna studie är utformad för en randomiserad jämförelse av två olika, icke-kemoterapeutiska och fastställda modaliteter för patienter med högrisk kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och adresserar ett högt medicinskt behov, eftersom högrisk-KLL representerar en hittills obotlig, aggressiv cancer. Högriskgruppen av KLL-patienter kan identifieras genom molekylära egenskaper, vilket möjliggör inkludering av en tydligt beskriven grupp patienter: 17p-deletion, TP53-mutation och/eller komplex karyotyp. TP53-defekter är de starkaste prognostiska faktorerna för uteblivet svar till kemoterapi. Patienter som har TP53-defekter bör behandlas med kemoterapifria regimer. Komplex karyotyp (CKT), definierad som närvaron av tre eller flera kromosomavvikelser i två eller flera metafaser är associerad med ett sämre resultat vid olika hematologiska maligniteter, inklusive kronisk lymfatisk leukemi (KLL). I CLL är CKT en av flera väletablerade negativa prognostiska faktorer, jämförbar med 17p-deletion, TP53-mutation eller omuterad IGHV-status. Beroende på ålder och tidigare exponering för kemoterapi uppvisar 10-30 % av patienterna med KLL CKT. En bred mängd bevis har föreslagit ett prediktivt prognostiskt värde av CKT. Trots avsevärda framsteg med kemoimmunterapi vid behandling av såväl frontlinje som återfall/refraktär (r/r) KLL, är resultatet för patienter med CKT fortfarande dåligt. Hittills har en randomiserad jämförelse för att optimera behandlingen av patienter med högrisksjukdom definierad som antingen närvaron av TP53-avvikelser eller CKT med nya medel inte utförts. Patienter med högrisk-KLL (TP53-defekter och/eller CKT) har dåligt utfall med kemoimmunterapi och har inte lika stor nytta av godkänd regim som kontinuerlig behandling av ibrutinib eller 12 månaders behandling med obinutuzumab plus venetoclax. Monoterapi med BTK-hämmare är mindre effektiv hos dessa patienter jämfört med patienter utan högrisksjukdom. Venetoclax kombinerat med den anti-CD20 monoklonala antikroppen obinutuzumab erbjuder ett mycket effektivt behandlingsalternativ med fast varaktighet med en hanterbar toxicitetsprofil. De senaste resultaten av CLL14-studien definierar en ny standard för en fast 12-månadersbehandling med obinutuzumab och venetoclax hos tidigare obehandlade patienter, vilket ger en stor fördel även för patienter med högrisksjukdom jämfört med kemoimmunterapi. Högriskpatienter verkar dock utvecklas tidigare än lågriskpatienter och behandlingen är inte klart botande än så länge. Acalabrutinib är en andra generationens selektiva BTK-hämmare som har visat lovande övergripande svarsfrekvenser hos patienter med återfall av KLL eller patienter som inte tål ibrutinib. Utvecklingen av acalabrutinib fokuserade på minimering av aktivitet utanför målet. Resultaten av en trearmad studie som undersökte kombinationen av acalabrutinib plus obinutuzumab kontra acalabrutinib ensamt jämfört med klorambucil plus obinutuzumab (NCT02475681) visade en avsevärd förbättring av PFS för kombinationsarmen och monoterapin jämfört med standardregimen för kemoimmunterapi. Tillägg av en BTK-hämmare, såsom acalabrutinib till obinutuzumab och venetoclax har potential att resultera i ett bättre resultat, eftersom synergistiska effekter har rapporterats mellan BTK-hämmare och B-cellslymfom 2 (BCL-2)-hämmare eller för BCL- 2 hämmare och monoklonala antikroppar. Synergistiska effekter, som förväntas minska tidiga progressioner eller otillräckliga svar, är särskilt viktiga för denna högriskpopulation. Trippelkombinationen av acalabrutinib, obinutuzumab (eller rituximab) och venetoclax har undersökts i en fas 1 b-studie och hade en tolererbar säkerhetsprofil med minimala eller inga läkemedelsinteraktioner, resultat från en fas 2-studie som studerade samma kombination visade att trippelkombinationen var mycket aktiv med 78 % odetekterbara MRD-nivåer i benmärgen. För närvarande genomför GCLLSG fas 2-studier, som undersöker en trippelkombination bestående av BTK- och Bcl2-hämmare och monoklonala antikroppar (CLL2GIVe: NCT02758665; CLL2BAAG: NCT03787264) och en stor fas 3-studie med en trippel kombinationsarm (CLL a3, experimentell arm) NCT02950051) men resultaten är ännu inte publicerade. Acalabrutinib, venetoclax och obinutuzumab studeras nu i en registreringsfas 3-studie CL-311 (NCT03836261) mot den nuvarande standarden för kemoimmunterapi (fludarabin/cyklofosfamid/rituximab (FCR), bendamustin/rituximab (BR) hos patienter utan kemoimmunterapi (BR) TP53-mutation. Acalabrutinib är indicerat i Tyskland som monoterapi eller i kombination med obinutuzumab för behandling av vuxna patienter med behandlingsnaiv kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och som monoterapi för behandling av vuxna patienter med recidiverande kronisk lymfatisk leukemi (KLL).