Kolmannen vaiheen tutkimus acalabrutinibistä, obinututsumabista ja venetoklaxista verrattuna obinututsumabiin ja venetoklaxiin aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilla on korkea riski CLL

CLL on yleisin leukemia teollisuusmaissa. Kansainväliset ohjeet sopivat tämän taudin diagnosoinnista ja hoidosta. CLL:n kliininen kulku on erittäin vaihteleva, ja se voidaan ennustaa kliinisen vaiheen (Rain ja Binetin mukaan) sekä geneettisten, seerumimarkkereiden ja riskimallien avulla. Tämä tutkimus on suunniteltu kahden erilaisen, ei-kemoterapeuttisen ja määräaikaisen hoitomuodon satunnaistettuun vertailuun potilaille, joilla on korkean riskin krooninen lymfaattinen leukemia (CLL), ja se vastaa suureen lääketieteelliseen tarpeeseen, koska korkean riskin CLL edustaa toistaiseksi parantumatonta, aggressiivista sairautta. syöpä. Korkean riskin CLL-potilaiden ryhmä voidaan tunnistaa molekyyliominaisuuksien perusteella, mikä mahdollistaa selkeästi kuvatun potilasryhmän sisällyttämisen: 17p-deleetio, TP53-mutaatio ja/tai monimutkainen karyotyyppi. TP53-virheet ovat voimakkaimmat ennustetekijät vasteen puuttumiselle kemoterapiaan. Potilaita, joilla on TP53-virheitä, tulee hoitaa kemoterapiattomilla hoito-ohjelmilla. Kompleksinen karyotyyppi (CKT), joka määritellään kolmen tai useamman kromosomaalisen poikkeaman esiintymisenä kahdessa tai useammassa metafaasissa, liittyy huonompaan lopputulokseen erilaisissa hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, mukaan lukien krooninen lymfaattinen leukemia (CLL). CLL:ssä CKT on yksi useista vakiintuneista haitallisista prognostisista tekijöistä, joka on verrattavissa 17p-deleetioon, TP53-mutaatioon tai mutatoimattomaan IGHV-tilaan. Iästä ja aiemmasta kemoterapialle altistumisesta riippuen 10–30 %:lla CLL-potilaista esiintyy CKT:tä. Laaja joukko todisteita on ehdottanut CKT:n ennustavaa ennustearvoa. Huolimatta huomattavista edistysaskeleista kemoimmunoterapiassa etulinjan sekä uusiutuneen/refraktorisen (r/r) CLL:n hoidossa, CKT-potilaiden tulos on edelleen heikko. Tähän mennessä ei ole suoritettu satunnaistettua vertailua potilaiden, joilla on korkean riskin sairaus, joka määritellään joko TP53-poikkeavuuksiksi tai CKT:ksi, hoidon optimoimiseksi uusilla aineilla. Potilailla, joilla on korkea riski CLL (TP53-virheitä ja/tai CKT), on huono tulos kemoimmunoterapiasta, eivätkä he hyödy yhtä paljon hyväksytystä hoito-ohjelmasta, kuten jatkuvasta ibrutinibihoidosta tai 12 kuukauden hoidosta obinututsumabilla ja venetoklaxilla. Monoterapia BTK-estäjillä on heikompi näillä potilailla verrattuna potilaisiin, joilla ei ole korkean riskin sairautta. Venetoclax yhdistettynä anti-CD20 monoklonaaliseen vasta-aineeseen obinututsumabi tarjoaa erittäin tehokkaan kiinteän keston hoitovaihtoehdon, jolla on hallittavissa oleva toksisuusprofiili. Tuoreet CLL14-tutkimuksen tulokset määrittelevät uuden standardin kiinteään 12 kuukauden hoitoon obinututsumabilla ja venetoklaxilla aiemmin hoitamattomilla potilailla, mikä tuottaa merkittävän hyödyn myös potilaille, joilla on korkean riskin sairaus verrattuna kemoimmunoterapiaan. Suuren riskin potilaat näyttävät kuitenkin etenevän aikaisemmin kuin pienen riskin potilaat, eikä hoito ole toistaiseksi selvästi parantavaa. Acalabrutinibi on toisen sukupolven, selektiivinen BTK-estäjä, joka on osoittanut lupaavia kokonaisvasteita potilailla, joilla on uusiutunut CLL tai potilailla, jotka eivät siedä ibrutinibia. Acalabrutinibin kehittäminen keskittyi kohteen ulkopuolisen toiminnan minimoimiseen. Tulokset kolmihaaraisesta tutkimuksesta, jossa tutkittiin akalabrutinibin ja obinututsumabin yhdistelmää pelkän akalabrutinibin ja klorambusiilin ja obinututsumabin (NCT02475681) yhdistelmästä, osoittivat, että PFS parani merkittävästi yhdistelmähaarassa ja monoterapiassa verrattuna tavanomaiseen kemoimmunoterapiaan. BTK-estäjien, kuten acalabrutinibin, lisääminen obinututsumabiin ja venetoklaksiin voi johtaa parempaan lopputulokseen, koska synergistisiä vaikutuksia on raportoitu BTK-estäjien ja B-solulymfooma 2:n (BCL-2) estäjien välillä tai BCL- 2 estäjät ja monoklonaaliset vasta-aineet. Synergistiset vaikutukset, joiden odotetaan vähentävän varhaista etenemistä tai riittämättömiä vasteita, ovat erityisen tärkeitä tälle suuren riskin väestölle. Acalabrutinibin, obinututsumabin (tai rituksimabin) ja venetoklaksin kolmoisyhdistelmää on tutkittu vaiheen 1 b tutkimuksessa, ja sen turvallisuusprofiili oli siedettävissä ja lääkeaineiden yhteisvaikutuksia oli minimaalisesti tai ei ollenkaan. Samaa yhdistelmää tutkivan vaiheen 2 tutkimuksen tulokset osoittivat, että kolminkertainen yhdistelmä oli erittäin aktiivinen 78 %:lla havaitsemattomilla MRD-tasoilla luuytimessä. Tällä hetkellä GCLLSG suorittaa vaiheen 2 tutkimuksia, joissa tutkitaan kolmoisyhdistelmää, joka koostuu BTK- ja Bcl2-estäjistä ja monoklonaalisista vasta-aineista (CLL2GIVe: NCT02758665; CLL2BAAG: NCT03787264) ja suurta vaiheen 3 koetta, jossa on yksi kolme kokeellista yhdistelmää (CLL13). NCT02950051), mutta tuloksia ei ole vielä julkaistu. Acalabrutinibia, venetoklaksia ja obinututsumabia tutkitaan nyt rekisteröintivaiheen 3 tutkimuksessa CL-311 (NCT03836261) nykyistä kemoimmunoterapiastandardia vastaan ​​(fludarabiini/syklofosfamidi/rituksimabi (FCR), bendamustiini/rituksimabi-potilaat ilman 17p-hoitoa tai BR) TP53-mutaatio. Akalabrutinibi on tarkoitettu Saksassa monoterapiana tai yhdistelmänä obinututsumabin kanssa aikuispotilaiden hoitoon, joilla on aiemmin ollut krooninen lymfaattinen leukemia (CLL), ja monoterapiana aikuispotilaiden hoitoon, joilla on uusiutunut krooninen lymfaattinen leukemia (CLL).