D,L-METhadone et mFOLFOX6 dans le traitement du cancer colorectal avancé (MEFOX)

Critère d'intégration:

• Carcinome colorectal métastatique avancé, histologiquement confirmé, ne pouvant être réséqué et chimioréfractaire ou Les schémas et agents de chimiothérapie utilisés précédemment doivent comprendre les éléments suivants : fluoropyrimidines, oxaliplatine, irinotécan, agents anti-angiogéniques (bevacizumab, aflibercept ou ramucirumab), anti-EFGR-mAbs (en cas de type sauvage tout Ras et de tumeur primaire du côté gauche) et Trifluridine/Tipiracil (TAS102)
• Sous-ensemble microsatellite stable (MSS) du cancer colorectal
• Un traitement antinéoplasique ou une radiochimiothérapie préalable est autorisé jusqu'à deux semaines avant le début du médicament à l'étude. Cependant, pour la phase II de l'essai, l'échec de cette stratégie doit être confirmé. En cas de radiothérapie/radiothérapie antérieure, la lésion cible utilisée pour l'évaluation de la tumeur ne doit pas se trouver dans le champ de rayonnement.
• Il doit y avoir une période sans oxaliplatine d'au moins 6 mois avant le début du médicament à l'étude.
• Pas de polyneuropathie > grade 1
• Statut de performance ECOG lié à la tumeur 0-2
• Espérance de vie prévue ≥ 12 semaines
• Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min
• Niveau de bilirubine totale sérique ≤ 3 x LSN.
• ALT et AST ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5,0 x LSN en présence de métastases hépatiques (établies après un drainage biliaire adéquat)
• Nombre de globules blancs ≥ 3,5 x 106/ml, nombre de granulocytes neutrophiles ≥ 1,5 x 106/ml, nombre de plaquettes ≥ 100 x 106/ml
• Douleur qui doit être contrôlable sans utilisation concomitante d'opioïdes
• Consentement éclairé signé conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales (la participation à la recherche translationnelle est obligatoire)
• Aucun des médicaments concomitants suivants : inhibiteurs de la MAO-B, puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4, médicaments antiarythmiques de classe I et III ou autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT
• Âge ≥ 18 ans
• Au moins une lésion cible mesurable selon RECIST 1.1. Les lésions pré-irradiées ou traitées localement ne doivent pas être utilisées comme lésions cibles.

Critère d'exclusion:

• CRC microsatellite instable (MSIhigh)
• Maladies infectieuses chroniques, syndromes d'immunodéficience
• Polyneuropathie >grade I selon CTCAE V4.03
• Troubles hématologiques précancéreux, par ex. syndrome myélodysplasique
• Incapacité à comprendre et à signer un document écrit de consentement éclairé

• Antécédents passés ou actuels de tumeurs malignes en dehors de l'indication de cette étude et traitées curativement :

  • Carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau
  • Carcinome in situ du col de l'utérus
  • Autre maladie maligne sans récidive après au moins 3 ans de suivi
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (incl. infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arythmie cardiaque grave non contrôlée) 6 mois avant l'inscription
• Antécédents ou preuves à l'examen physique d'une maladie du SNC à moins d'un traitement adéquat (par ex. tumeur cérébrale primitive, convulsions non maîtrisées par un traitement médical standard ou antécédents d'accident vasculaire cérébral).
• Plaies, ulcères ou fractions osseuses graves ne cicatrisant pas
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
• Les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique doivent avoir un INR ≤ 1,4 ou un PTT ≤ 40 sec dans les 28 jours précédant la randomisation. L'utilisation d'anticoagulants à dose complète est autorisée tant que l'INR ou le PTT est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement)
• Interventions chirurgicales majeures ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Utilisation de cannabinoïdes en raison du chevauchement et/ou de la potentialisation des effets secondaires potentiels
• Utilisation quotidienne concomitante d'opioïdes au cours des 3 derniers mois, y compris la méthadone avant le début du traitement à l'étude
• Sujets présentant des allergies connues aux médicaments à l'étude ou à l'un de ses excipients.
• Traitement avec un autre médicament expérimental ou participation à un autre essai interventionnel (dans les 14 jours précédant la randomisation ou les 5 demi-vies plasmatiques du médicament expérimental utilisé, quelle que soit la durée la plus longue)
• Syndrome QT congénital.
• L'abus d'alcool.
• L'asthme bronchique.
• Cirrhose du foie > classification de Child-Pugh A.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique compromettant potentiellement le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai