D, L-MEthadon en mFOLFOX6 bij de behandeling van gevorderde colorectale kanker (MEFOX)

Inclusiecriteria:

• Gevorderd, histologisch bevestigd, gemetastaseerd colorectaal carcinoom niet geschikt voor resectie en chemorefractaire of eerder toegepaste chemotherapieregimes en middelen dienen het volgende te omvatten: Fluoropyrimidines, oxaliplatine, irinotecan, antiangiogene middelen (bevacizumab, aflibercept of ramucirumab), anti-EFGR-mAbs (in het geval van all-Ras-wildtype en linkszijdige primaire tumor) en Trifluridine/Tipiracil (TAS102)
• Microsatelliet stabiele subset (MSS) van colorectale kanker
• Voorafgaande antineoplastische therapie of radiochemotherapie is toegestaan ​​tot twee weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie. Voor het fase II-deel van de studie moet het falen van deze strategie echter worden bevestigd. In het geval van eerdere radiotherapie/radiochemotherapie mag de doellaesie die wordt gebruikt voor tumorevaluatie zich niet in het stralingsveld bevinden.
• Er moet een oxaliplatinevrije periode zijn van minimaal 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.
• Geen polyneuropathie van > graad 1
• Tumorgerelateerde ECOG-prestatiestatus 0-2
• Verwachte levensverwachting ≥ 12 weken
• Creatinineklaring ≥ 30 ml/min
• Serum totaal bilirubinegehalte ≤ 3 x ULN.
• ALAT en ASAT ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5,0 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen (vastgesteld na adequate galdrainage)
• Aantal witte bloedcellen ≥ 3,5 x 106/ml, aantal neutrofiele granulocyten ≥ 1,5 x 106/ml, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 106/ml
• Pijn die beheersbaar moet zijn zonder gelijktijdig gebruik van opioïden
• Ondertekende geïnformeerde toestemming volgens ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving (deelname aan translationeel onderzoek is verplicht)
• Geen van de volgende gelijktijdig toegediende geneesmiddelen: MAO-B-remmers, sterke inductoren of remmers van CYP3A4, anti-aritmica van klasse I en III of andere geneesmiddelen die QT-verlenging kunnen veroorzaken
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Ten minste één meetbare doellaesie volgens RECIST 1.1. Voorbestraalde of lokaal behandelde laesies mogen niet als doellaesies worden gebruikt.

Uitsluitingscriteria:

• Microsatelliet onstabiele CRC (MSIhigh)
• Chronische infectieziekten, immuundeficiëntiesyndromen
• Polyneuropathie >graad I volgens CTCAE V4.03
• Premaligne hematologische aandoeningen, b.v. myelodysplastisch syndroom
• Onvermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen

• Voorgeschiedenis van maligniteiten in het verleden of heden, behalve voor de indicatie onder deze studie en curatief behandeld:

  • Basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid
  • In-situ carcinoom van de baarmoederhals
  • Andere kwaadaardige ziekte zonder recidief na ten minste 3 jaar follow-up
• Klinisch significante hart- en vaatziekten (incl. myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen) 6 maanden voor inschrijving
• Geschiedenis van of bewijs bij lichamelijk onderzoek van CZS-ziekte, tenzij adequaat behandeld (bijv. primaire hersentumor, epileptische aanval die niet onder controle is met standaard medische therapie of een voorgeschiedenis van een beroerte).
• Ernstige niet-genezende wonden, zweren of botfracties
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie
• Patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen, moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie een INR ≤ 1,4 of PTT ≤ 40 sec hebben. Het gebruik van volledige dosis antistollingsmiddelen is toegestaan ​​zolang de INR of PTT binnen therapeutische grenzen blijft (volgens de medische norm in de instelling)
• Grote chirurgische ingrepen of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
• Zwangerschap of vrouwen die borstvoeding geven.
• Gebruik van cannabinoïden vanwege overlapping en/of versterking van mogelijke bijwerkingen
• Gelijktijdig dagelijks gebruik van opioïden in de laatste 3 maanden inclusief methadon voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
• Onderwerpen met bekende allergieën voor de onderzoeksgeneesmiddelen of voor een van de hulpstoffen.
• Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan een andere interventionele studie (binnen de 14 dagen voorafgaand aan randomisatie of 5 plasmahalfwaardetijden van het gebruikte onderzoeksgeneesmiddel, wat langer is)
• Aangeboren QT-syndroom.
• Alcohol misbruik.
• Bronchiale astma.
• Levercirrose > Child-Pugh classificatie A.
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema in gevaar kan brengen; die voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken voorafgaand aan registratie in het onderzoek