D, L-MEthadone e mFOLFOX6 nel trattamento del carcinoma colorettale avanzato (MEFOX)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma colorettale metastatico avanzato, confermato istologicamente, non adatto alla resezione e chemiorefrattario o I regimi e gli agenti chemioterapici impiegati in precedenza devono comprendere quanto segue: fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan, agenti antiangiogenici (bevacizumab, aflibercept o ramucirumab), anti-EFGR-mAbs (nel caso di tutto Ras-wildtype e tumore primario del lato sinistro) e Trifluridin/Tipiracil (TAS102)
• Sottoinsieme stabile dei microsatelliti (MSS) del cancro del colon-retto
• È consentita una precedente terapia antineoplastica o radiochemioterapia fino a due settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. Tuttavia, per la fase II del processo, il fallimento di questa strategia deve essere confermato. In caso di precedente radioterapia/radiochemioterapia, la lesione target utilizzata per la valutazione del tumore non deve trovarsi nel campo di radiazioni.
• Ci deve essere un periodo libero da oxaliplatino di almeno 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Nessuna polineuropatia di > grado 1
• Performance status ECOG correlato al tumore 0-2
• Aspettativa di vita prevista ≥ 12 settimane
• Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min
• Livello sierico di bilirubina totale ≤ 3 x ULN.
• ALT e AST ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche (stabilite dopo un adeguato drenaggio biliare)
• Conta dei globuli bianchi ≥ 3,5 x 106/ml, conta dei granulociti neutrofili ≥ 1,5 x 106/ml, conta delle piastrine ≥ 100 x 106/ml
• Dolore che deve essere controllabile senza l'uso concomitante di oppioidi
• Consenso informato firmato secondo ICH/GCP e normative nazionali/locali (la partecipazione alla ricerca traslazionale è obbligatoria)
• Nessuno dei seguenti farmaci concomitanti: MAO-B-inibitori, forti induttori o inibitori del CYP3A4, farmaci antiaritmici di classe I e III o altri farmaci che possono potenzialmente prolungare l'intervallo QT
• Età ≥ 18 anni
• Almeno una lesione target misurabile secondo RECIST 1.1. Le lesioni pre-irradiate o trattate localmente non devono essere utilizzate come lesioni bersaglio.

Criteri di esclusione:

• CRC microsatellite instabile (MSIalto)
• Malattie infettive croniche, sindromi da immunodeficienza
• Polineuropatia >grado I secondo CTCAE V4.03
• Disturbi ematologici precancerosi, ad es. sindrome mielodisplasica
• Incapacità di comprendere e firmare il documento di consenso informato scritto

• Storia passata o attuale di tumori maligni ad eccezione dell'indicazione in questo studio e trattata in modo curativo:

  • Carcinoma a cellule basali e squamose della pelle
  • Carcinoma in situ della cervice
  • Altre malattie maligne senza recidiva dopo almeno 3 anni di follow-up
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative (incl. infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, grave aritmia cardiaca incontrollata) 6 mesi prima dell'arruolamento
• Anamnesi o evidenza all'esame obiettivo di malattia del SNC a meno che non sia adeguatamente trattata (ad es. tumore cerebrale primario, convulsioni non controllate con terapia medica standard o anamnesi di ictus).
• Gravi ferite non cicatrizzanti, ulcere o frazioni ossee
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
• I pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici devono avere un INR ≤ 1,4 o PTT ≤ 40 sec entro 28 giorni prima della randomizzazione. L'uso di anticoagulanti a dose piena è consentito purché l'INR o il PTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto)
• Interventi chirurgici maggiori o lesioni traumatiche significative entro 28 giorni prima della randomizzazione o anticipazione della necessità di interventi chirurgici maggiori durante il corso dello studio.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Uso di cannabinoidi a causa della sovrapposizione e/o del potenziamento di potenziali effetti collaterali
• - Uso quotidiano concomitante di oppioidi negli ultimi 3 mesi, incluso il metadone, prima dell'inizio del farmaco in studio
• - Soggetti con allergie note ai farmaci in studio o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Trattamento con un altro farmaco sperimentale o partecipazione a un altro studio interventistico (entro i 14 giorni precedenti la randomizzazione o 5 emivite plasmatiche del farmaco sperimentale utilizzato, qualunque sia il periodo più lungo)
• Sindrome QT congenita.
• Abuso di alcool.
• Asma bronchiale.
• Cirrosi epatica > Classificazione Child-Pugh A.
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica potenzialmente compromettente il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio