D,L-метадон и mFOLFOX6 в лечении распространенного колоректального рака (MEFOX)

Критерии включения:

• Прогрессирующая, гистологически подтвержденная, метастатическая колоректальная карцинома, не подходящая для резекции и химиотерапии, или ранее использовавшиеся схемы химиотерапии и препараты должны включать следующее: фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан, антиангиогенные препараты (бевацизумаб, афлиберцепт или рамуцирумаб), анти-EFGR-mAb (в случае all-Ras-дикого типа и левосторонней первичной опухоли) и трифлуридин/типирацил (TAS102)
• Микросателлитная стабильная подгруппа (MSS) колоректального рака
• Предварительная противоопухолевая терапия или радиохимиотерапия разрешены за две недели до начала приема исследуемого препарата. Однако для фазы II испытания необходимо подтвердить неудачу этой стратегии. В случае предшествующей лучевой терапии/радиохимиотерапии целевое поражение, используемое для оценки опухоли, не должно находиться в поле облучения.
• До начала приема исследуемого препарата должен быть период отсутствия оксалиплатина не менее 6 месяцев.
• Нет полинейропатии > 1 степени
• Связанный с опухолью статус производительности ECOG 0-2
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин
• Уровень общего билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN.
• АЛТ и АСТ ≤ 2,5 х ВГН или ≤ 5,0 х ВГН при наличии метастазов в печень (устанавливается после адекватного дренирования желчи)
• Количество лейкоцитов ≥ 3,5 х 106/мл, количество нейтрофильных гранулоцитов ≥ 1,5 х 106/мл, количество тромбоцитов ≥ 100 х 106/мл
• Боль, которую необходимо контролировать без сопутствующего приема опиоидов
• Подписанное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными нормами (участие в трансляционных исследованиях обязательно)
• Ни один из следующих сопутствующих препаратов: ингибиторы МАО-В, сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4, антиаритмические препараты класса I и III или другие препараты, способные удлинять интервал QT.
• Возраст ≥ 18 лет
• По крайней мере одно измеримое целевое поражение в соответствии с RECIST 1.1. Предварительно облученные или локально обработанные поражения не должны использоваться в качестве целевых поражений.

Критерий исключения:

• Микросателлитный нестабильный CRC (MSIhigh)
• Хронические инфекционные заболевания, синдромы иммунодефицита
• Полинейропатия > I степени по CTCAE V4.03
• Предраковые гематологические заболевания, например. миелодиспластический синдром
• Неспособность понимать и подписывать письменный документ информированного согласия

• Прошлая или текущая история злокачественных новообразований, за исключением показаний в рамках этого исследования и радикального лечения:

  • Базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи
  • Карцинома шейки матки in situ
  • Другое злокачественное заболевание без рецидива в течение не менее 3 лет наблюдения.
• Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания (в т. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия) за 6 месяцев до включения
• Заболевания ЦНС в анамнезе или доказательства, полученные при медицинском осмотре, за исключением случаев адекватного лечения (например, первичная опухоль головного мозга, судороги, не контролируемые стандартной медикаментозной терапией, или инсульт в анамнезе).
• Тяжелые незаживающие раны, язвы или фрагменты костей
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
• Пациенты, не получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны иметь МНО ≤ 1,4 или АЧТВ ≤ 40 с в течение 28 дней до рандомизации. Использование полных доз антикоагулянтов разрешено, пока МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (согласно медицинскому стандарту в учреждении).
• Обширные хирургические вмешательства или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до рандомизации или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.
• Беременные или кормящие женщины.
• Использование каннабиноидов из-за перекрытия и/или усиления потенциальных побочных эффектов
• Сопутствующее ежедневное употребление опиоидов в течение последних 3 месяцев, включая метадон, до начала приема исследуемого препарата.
• Субъекты с известными аллергиями на исследуемые препараты или любые их вспомогательные вещества.
• Лечение другим исследуемым препаратом или участие в другом интервенционном исследовании (в течение 14 дней до рандомизации или 5 периодов полувыведения из плазмы используемого исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше)
• Врожденный QT-синдром.
• Злоупотребление алкоголем.
• Бронхиальная астма.
• Цирроз печени > по классификации Чайлд-Пью А.
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально ставящее под угрозу соблюдение протокола исследования и графика последующего наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.