D,L-美沙酮和 mFOLFOX6 治疗晚期结直肠癌 (MEFOX)

纳入标准：

• 晚期、经组织学证实、不适合切除的转移性结直肠癌和化疗难治性或以前使用的化疗方案和药物应包括以下药物：氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、抗血管生成药物（贝伐珠单抗、阿柏西普或雷莫芦单抗）、抗 EFGR-mAb（以防万一全 Ras 野生型和左侧原发性肿瘤）和曲氟尿苷/Tipiracil (TAS102)
• 结直肠癌的微卫星稳定子集 (MSS)
• 允许在研究药物开始前最多两周进行先前的抗肿瘤治疗或放化疗。 然而，对于试验的 II 期部分，必须确认该策略的失败。 在既往放疗/放化疗的情况下，用于肿瘤评估的目标病灶不得在辐射野内。
• 在开始研究药物之前必须有至少 6 个月的无奥沙利铂期。
• 无 > 1 级的多发性神经病
• 肿瘤相关 ECOG 体能状态 0-2
• 预期寿命≥12周
• 肌酐清除率 ≥ 30 毫升/分钟
• 血清总胆红素水平 ≤ 3 x ULN。
• ALT 和 AST ≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5.0 x ULN 存在肝转移（充分胆道引流后确定）
• 白细胞计数 ≥ 3.5 x 106/ml，中性粒细胞计数 ≥ 1.5 x 106/ml，血小板计数 ≥ 100 x 106/ml
• 在不同时使用阿片类药物的情况下必须控制的疼痛
• 根据 ICH/GCP 和国家/地方法规签署知情同意书（必须参与转化研究）
• 以下任何一种合并用药：MAO-B 抑制剂、CYP3A4 的强诱​​导剂或抑制剂、I 类和 III 类抗心律失常药物或其他可能导致 QT 间期延长的药物
• 年龄 ≥ 18 岁
• 根据 RECIST 1.1，至少有一处可测量的靶病灶。 预照射或局部治疗的病灶不得用作目标病灶。

排除标准：

• 微卫星不稳定 CRC (MSIhigh)
• 慢性传染病、免疫缺陷综合症
• 根据 CTCAE V4.03，多发性神经病 > I 级
• 恶性血液病，例如 骨髓增生异常综合症
• 无法理解和签署书面知情同意书

• 除本研究下的适应症外，既往或目前的恶性肿瘤病史并接受过治疗：

  • 皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌
  • 宫颈原位癌
  • 随访至少 3 年后未复发的其他​​恶性疾病
• 有临床意义的心血管疾病（包括 心肌梗死、不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、严重不受控制的心律失常）入组前 6 个月
• 中枢神经系统疾病的病史或体检证据，除非得到充分治疗（例如 原发性脑肿瘤、标准药物治疗无法控制的癫痫发作或中风病史）。
• 严重的不愈合伤口、溃疡或碎骨
• 出血素质或凝血病的证据
• 未接受抗凝治疗的患者在随机分组前 28 天内的 INR 必须≤ 1.4 或 PTT ≤ 40 秒。 只要 INR 或 PTT 在治疗范围内（根据机构的医疗标准），就可以使用全剂量抗凝剂
• 随机分组前 28 天内进行过重大外科手术或重大外伤，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 由于潜在副作用的重叠和/或增强而使用大麻素
• 在过去 3 个月内每天同时使用阿片类药物，包括开始研究药物之前的美沙酮
• 已知对研究药物或其任何赋形剂过敏的受试者。
• 用另一种研究药物治疗或参与另一项干预试验（在随机分组前 14 天内或所用研究药物的 5 个血浆半衰期内，以较长者为准）
• 先天性 QT 综合征。
• 滥用酒精。
• 支气管哮喘。
• 肝硬化 > Child-Pugh 分级 A。
• 任何可能影响遵守研究方案和随访时间表的心理、家庭、社会学或地理条件；应在注册试验前与患者讨论这些情况