D,L-METhadon a mFOLFOX6 v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu (MEFOX)

Kritéria pro zařazení:

• Pokročilý, histologicky potvrzený, metastazující kolorektální karcinom nevhodný k resekci a chemorefrakterním nebo Dříve používané chemoterapeutické režimy a látky by měly zahrnovat následující: Fluoropyrimidiny, oxaliplatinu, irinotekan, antiangiogenní látky (bevacizumab, aflibercept nebo ramucirumab), anti-EFGR-mAbs (v případě all-Ras-divokého a levostranného primárního nádoru) a Trifluridin/Tipiracil (TAS102)
• Mikrosatelitní stabilní podskupina (MSS) kolorektálního karcinomu
• Předchozí antineoplastická terapie nebo radiochemoterapie je povolena až dva týdny před zahájením studijní medikace. Pro část fáze II studie však musí být potvrzeno selhání této strategie. V případě předchozí radioterapie/radiochemoterapie nesmí být cílová léze použitá pro hodnocení nádoru v radiačním poli.
• Před zahájením studijní medikace musí být období bez oxaliplatiny alespoň 6 měsíců.
• Žádná polyneuropatie > stupně 1
• Stav výkonnosti ECOG související s nádorem 0-2
• Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů
• Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
• Hladina celkového bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN.
• ALT a AST ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5,0 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz (stanovených po adekvátní drenáži žlučí)
• Počet bílých krvinek ≥ 3,5 x 106/ml, počet neutrofilních granulocytů ≥ 1,5 x 106/ml, počet krevních destiček ≥ 100 x 106/ml
• Bolest, která musí být zvládnutelná bez současného užívání opioidů
• Podepsaný informovaný souhlas podle ICH/GCP a národních/místních předpisů (účast na translačním výzkumu je povinná)
• Žádné z následujících souběžných léků: inhibitory MAO-B, silné induktory nebo inhibitory CYP3A4, antiarytmika třídy I a III nebo jiné léky, které mohou prodloužit QT interval
• Věk ≥ 18 let
• Alespoň jedna měřitelná cílová léze podle RECIST 1.1. Předozářené nebo lokálně ošetřené léze nesmí být použity jako cílové léze.

Kritéria vyloučení:

• Mikrosatelitní nestabilní CRC (MSIhigh)
• Chronická infekční onemocnění, syndromy imunitní nedostatečnosti
• Polyneuropatie >stupeň I podle CTCAE V4.03
• Premaligní hematologické poruchy, např. myelodysplastický syndrom
• Neschopnost porozumět a podepsat písemný informovaný souhlas

• Minulá nebo současná anamnéza malignit s výjimkou indikace podle této studie a kurativní léčby:

  • Bazaliom a spinocelulární karcinom kůže
  • In-situ karcinom děložního čípku
  • Jiné maligní onemocnění bez recidivy po minimálně 3 letech sledování
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (vč. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie) 6 měsíců před zařazením
• Anamnéza nebo důkaz při fyzikálním vyšetření onemocnění CNS, pokud není adekvátně léčeno (např. primární mozkový nádor, záchvat nekontrolovaný standardní léčebnou terapií nebo anamnéza cévní mozkové příhody).
• Těžké nehojící se rány, vředy nebo frakce kostí
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Pacienti, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci, musí mít INR ≤ 1,4 nebo PTT ≤ 40 sekund během 28 dnů před randomizací. Použití plné dávky antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo PTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu v instituci)
• Velké chirurgické zákroky nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před randomizací nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Užívání kanabinoidů z důvodu překrývání a/nebo potencování potenciálních vedlejších účinků
• Současné denní užívání opioidů v posledních 3 měsících včetně metadonu před zahájením studijní medikace
• Subjekty se známou alergií na studovaná léčiva nebo na kteroukoli z jejich pomocných látek.
• Léčba jiným hodnoceným lékem nebo účast v jiné intervenční studii (během 14 dnů před randomizací nebo 5 plazmatických poločasů použitého hodnoceného léku, podle toho, co je delší)
• Vrozený QT-syndrom.
• Zneužití alkoholu.
• Bronchiální astma.
• Cirhóza jater > Child-Pugh klasifikace A.
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky potenciálně ohrožující dodržování protokolu studie a harmonogramu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie