D,L-MEtadona e mFOLFOX6 no tratamento do câncer colorretal avançado (MEFOX)

Critério de inclusão:

• Carcinoma colorretal avançado, confirmado histologicamente, não adequado para ressecção e quimiorrefratário ou esquemas e agentes quimioterápicos previamente empregados devem incluir o seguinte: Fluoropirimidinas, oxaliplatina, irinotecano, agentes antiangiogênicos (bevacizumabe, aflibercept ou ramucirumabe), anti-EFGR-mAbs (no caso de tipo selvagem e tumor primário do lado esquerdo) e Trifluridina/Tipiracil (TAS102)
• Subconjunto estável de microssatélites (MSS) de câncer colorretal
• Terapia antineoplásica prévia ou radioquimioterapia é permitida até duas semanas antes do início da medicação do estudo. No entanto, para a parte da fase II do estudo, a falha dessa estratégia deve ser confirmada. No caso de radioterapia/radioquimioterapia prévia, a lesão-alvo utilizada para avaliação do tumor não deve estar no campo de radiação.
• Deve haver um período livre de oxaliplatina de pelo menos 6 meses antes do início da medicação do estudo.
• Sem polineuropatia de > grau 1
• Status de desempenho ECOG relacionado ao tumor 0-2
• Esperança de vida antecipada ≥ 12 semanas
• Depuração de creatinina ≥ 30 ml/min
• Nível sérico de bilirrubina total ≤ 3 x LSN.
• ALT e AST ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5,0 x LSN na presença de metástase hepática (estabelecida após drenagem biliar adequada)
• Contagem de glóbulos brancos ≥ 3,5 x 106/ml, contagem de granulócitos neutrófilos ≥ 1,5 x 106/ml, contagem de plaquetas ≥ 100 x 106/ml
• Dor que deve ser controlada sem o uso concomitante de opioides
• Consentimento informado assinado de acordo com ICH/GCP e regulamentos nacionais/locais (a participação na pesquisa translacional é obrigatória)
• Nenhum dos seguintes medicamentos concomitantes: Inibidores da MAO-B, fortes indutores ou inibidores do CYP3A4, antiarrítmicos das classes I e III ou outros medicamentos com potencial para prolongamento do intervalo QT
• Idade ≥ 18 anos
• Pelo menos uma lesão-alvo mensurável de acordo com RECIST 1.1. Lesões pré-irradiadas ou tratadas localmente não devem ser usadas como lesões-alvo.

Critério de exclusão:

• CRC instável por microssatélite (MSIhigh)
• Doenças infecciosas crônicas, síndromes de imunodeficiência
• Polineuropatia >grau I de acordo com CTCAE V4.03
• Distúrbios hematológicos pré-malignos, por ex. síndrome mielodisplásica
• Incapacidade de entender e assinar documento de consentimento informado por escrito

• História passada ou atual de doenças malignas, exceto para a indicação neste estudo e tratada curativamente:

  • Carcinoma basocelular e espinocelular da pele
  • Carcinoma in situ do colo do útero
  • Outra doença maligna sem recorrência após pelo menos 3 anos de seguimento
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (incl. infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave não controlada) 6 meses antes da inscrição
• História ou evidência no exame físico de doença do SNC, a menos que tratada adequadamente (p. tumor cerebral primário, convulsão não controlada com terapia médica padrão ou história de acidente vascular cerebral).
• Feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou frações ósseas
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
• Os pacientes que não receberam anticoagulação terapêutica devem apresentar um INR ≤ 1,4 ou PTT ≤ 40 segundos nos 28 dias anteriores à randomização. O uso de anticoagulantes em dose plena é permitido desde que o INR ou PTT esteja dentro dos limites terapêuticos (conforme norma médica da instituição)
• Procedimentos cirúrgicos de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização, ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico de grande porte durante o curso do estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Uso de canabinóides devido à sobreposição e/ou potencialização de possíveis efeitos colaterais
• Uso diário concomitante de opioides nos últimos 3 meses, incluindo metadona antes do início da medicação do estudo
• Indivíduos com alergias conhecidas aos medicamentos do estudo ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tratamento com outro medicamento experimental ou participação em outro estudo intervencionista (dentro dos 14 dias anteriores à randomização ou 5 meias-vidas plasmáticas do medicamento experimental usado, o que for mais longo)
• Síndrome QT congênita.
• Abuso de álcool.
• Asma brônquica.
• Cirrose hepática > Classificação de Child-Pugh A.
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa comprometer o cumprimento do protocolo do estudo e do cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo