D,L-METadona y mFOLFOX6 en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado (MEFOX)

Criterios de inclusión:

• Carcinoma colorrectal metastásico confirmado histológicamente, avanzado, no apto para resección y quimiorrefractario o Los regímenes y agentes de quimioterapia empleados anteriormente deben incluir los siguientes: fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán, agentes antiangiogénicos (bevacizumab, aflibercept o ramucirumab), anti-EFGR-mAbs (en caso de de todo tipo Ras salvaje y tumor primario del lado izquierdo) y Trifluridin/Tipiracil (TAS102)
• Subconjunto estable de microsatélites (MSS) de cáncer colorrectal
• Se permite la terapia antineoplásica o radioquimioterapia previa hasta dos semanas antes del inicio de la medicación del estudio. Sin embargo, para la parte de la fase II del ensayo, se debe confirmar el fracaso de esta estrategia. En caso de radioterapia/radioquimioterapia previa, la lesión diana utilizada para la evaluación del tumor no debe estar en el campo de radiación.
• Debe haber un período libre de oxaliplatino de al menos 6 meses antes del inicio de la medicación del estudio.
• Sin polineuropatía de > grado 1
• Estado funcional ECOG relacionado con el tumor 0-2
• Esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas
• Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min
• Nivel de bilirrubina total en suero ≤ 3 x LSN.
• ALT y AST ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5,0 x ULN en presencia de metástasis hepática (establecido después de un drenaje biliar adecuado)
• Recuento de glóbulos blancos ≥ 3,5 x 106/ml, recuento de granulocitos neutrófilos ≥ 1,5 x 106/ml, recuento de plaquetas ≥ 100 x 106/ml
• Dolor que tiene que ser controlable sin el uso concomitante de opioides
• Consentimiento informado firmado de acuerdo con ICH/GCP y las regulaciones nacionales/locales (la participación en la investigación traslacional es obligatoria)
• Ninguno de los siguientes medicamentos concomitantes: inhibidores de la MAO-B, inductores o inhibidores potentes de CYP3A4, fármacos antiarrítmicos de clase I y III u otros fármacos que tengan potencial para prolongar el intervalo QT
• Edad ≥ 18 años
• Al menos una lesión diana medible según RECIST 1.1. Las lesiones preirradiadas o tratadas localmente no deben utilizarse como lesiones diana.

Criterio de exclusión:

• Microsatélite inestable CRC (MSIhigh)
• Enfermedades infecciosas crónicas, síndromes de inmunodeficiencia
• Polineuropatía >grado I según CTCAE V4.03
• Trastornos hematológicos premalignos, p. síndrome mielodisplásico
• Incapacidad para comprender y firmar el documento de consentimiento informado por escrito

• Antecedentes pasados ​​o actuales de neoplasias malignas, excepto para la indicación bajo este estudio y con tratamiento curativo:

  • Carcinoma basocelular y epidermoide de piel
  • Carcinoma in situ del cuello uterino
  • Otra enfermedad maligna sin recurrencia después de al menos 3 años de seguimiento
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (incl. infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada) 6 meses antes de la inscripción
• Antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del SNC a menos que se trate adecuadamente (p. tumor cerebral primario, convulsiones no controladas con tratamiento médico estándar o antecedentes de accidente cerebrovascular).
• Heridas severas que no cicatrizan, úlceras o fracciones óseas
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Los pacientes que no reciban anticoagulación terapéutica deben tener un INR ≤ 1,4 o PTT ≤ 40 s dentro de los 28 días previos a la aleatorización. Se permite el uso de anticoagulantes a dosis completa siempre y cuando el INR o PTT se encuentre dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico de la institución)
• Procedimientos quirúrgicos mayores o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Uso de cannabinoides debido a la superposición y/o potenciación de posibles efectos secundarios
• Uso diario concomitante de opioides en los últimos 3 meses, incluida la metadona antes del inicio de la medicación del estudio
• Sujetos con alergias conocidas a los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes.
• Tratamiento con otro fármaco en investigación o participación en otro ensayo de intervención (dentro de los 14 días previos a la aleatorización o 5 semividas plasmáticas del fármaco en investigación utilizado, lo que sea mayor)
• Síndrome QT congénito.
• Abuso de alcohol.
• Asma bronquial.
• Cirrosis hepática > Clasificación Child-Pugh A.
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda comprometer el cumplimiento del protocolo de estudio y el calendario de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes del registro en el ensayo