D,L-Methadon und mFOLFOX6 bei der Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs (MEFOX)

Einschlusskriterien:

• Fortgeschrittenes, histologisch bestätigtes, metastasiertes kolorektales Karzinom, das nicht für eine Resektion und chemorefraktäre oder zuvor eingesetzte Chemotherapieschemata und -mittel geeignet ist, sollte Folgendes umfassen: Fluorpyrimidine, Oxaliplatin, Irinotecan, antiangiogene Mittel (Bevacizumab, Aflibercept oder Ramucirumab), Anti-EFGR-mAbs (falls erforderlich). von All-Ras-Wildtyp und linksseitigem Primärtumor) und Trifluridin/Tipiracil (TAS102)
• Mikrosatellitenstabile Untergruppe (MSS) von Darmkrebs
• Eine vorherige antineoplastische Therapie oder Radiochemotherapie ist bis zu zwei Wochen vor Beginn der Studienmedikation zulässig. Für den Phase-II-Teil des Versuchs muss jedoch das Scheitern dieser Strategie bestätigt werden. Im Falle einer vorangegangenen Strahlentherapie/Radiochemotherapie darf die zur Tumorbeurteilung verwendete Zielläsion nicht im Strahlenfeld liegen.
• Vor Beginn der Studienmedikation muss eine Oxaliplatin-freie Zeit von mindestens 6 Monaten vorliegen.
• Keine Polyneuropathie > Grad 1
• Tumorbezogener ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Voraussichtliche Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
• Gesamtbilirubinspiegel im Serum ≤ 3 x ULN.
• ALT und AST ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen (festgestellt nach ausreichender Gallendrainage)
• Anzahl der weißen Blutkörperchen ≥ 3,5 x 106/ml, Anzahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 1,5 x 106/ml, Anzahl der Blutplättchen ≥ 100 x 106/ml
• Schmerzen, die ohne gleichzeitige Einnahme von Opioiden kontrollierbar sein müssen
• Unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften (Teilnahme an translationaler Forschung ist obligatorisch)
• Keines der folgenden Begleitmedikamente: MAO-B-Hemmer, starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4, Antiarrhythmika der Klassen I und III oder andere Medikamente, die das Potenzial für eine QT-Verlängerung haben
• Alter ≥ 18 Jahre
• Mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST 1.1. Vorbestrahlte oder lokal behandelte Läsionen dürfen nicht als Zielläsionen verwendet werden.

Ausschlusskriterien:

• Instabiler Mikrosatelliten-CRC (MSIhigh)
• Chronische Infektionskrankheiten, Immunschwächesyndrome
• Polyneuropathie >Grad I gemäß CTCAE V4.03
• Prämaligne hämatologische Erkrankungen, z.B. myelodysplastisches Syndrom
• Unfähigkeit, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterschreiben

• Frühere oder aktuelle Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen mit Ausnahme der Indikation dieser Studie, die kurativ behandelt wurden:

  • Basal- und Plattenepithelkarzinom der Haut
  • In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
  • Andere bösartige Erkrankungen ohne Wiederauftreten nach mindestens 3 Jahren Nachbeobachtung
• Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen (inkl. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen) 6 Monate vor der Einschreibung
• Anamnese oder Anzeichen einer ZNS-Erkrankung bei körperlicher Untersuchung, sofern diese nicht angemessen behandelt wurde (z. B. primärer Hirntumor, Anfall, der nicht mit einer Standardmedikamententherapie kontrolliert werden kann, oder Schlaganfall in der Vorgeschichte).
• Schwere nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche
• Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung eine INR ≤ 1,4 oder eine PTT ≤ 40 Sekunden aufweisen. Die Verwendung von Antikoagulanzien in voller Dosis ist erlaubt, solange INR oder PTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegen (gemäß dem medizinischen Standard in der Einrichtung).
• Größere chirurgische Eingriffe oder schwere traumatische Verletzungen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Verwendung von Cannabinoiden wegen Überlappung und/oder Verstärkung möglicher Nebenwirkungen
• Gleichzeitige tägliche Einnahme von Opioiden in den letzten 3 Monaten, einschließlich Methadon vor Studienbeginn
• Probanden mit bekannten Allergien gegen die Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe.
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen Interventionsstudie (innerhalb der 14 Tage vor der Randomisierung oder innerhalb von 5 Plasmahalbwertszeiten des verwendeten Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
• Angeborenes QT-Syndrom.
• Alkoholmissbrauch.
• Bronchialasthma.
• Leberzirrhose > Child-Pugh-Klassifikation A.
• Jeder psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Zustand, der möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans beeinträchtigt; Diese Bedingungen sollten vor der Registrierung für die Studie mit dem Patienten besprochen werden