Inhibiteur intra-lésionnel de l'ECA pour le traitement des cicatrices chéloïdes

L'injection intralésionnelle de corticostéroïdes tels que l'acétonide de triamcinolone (TAC) pour le traitement des cicatrices chéloïdes est souvent utilisée comme traitement de première intention en raison de leur facilité d'administration et de leur coût relativement faible. Ce médicament atténue la croissance des cicatrices en augmentant la vasoconstriction locale et en diminuant simultanément l'inflammation locale au site de l'hypertrophie cicatricielle.

L'angiotensine II est une hormone peptidique active qui est produite par une cascade de réactions afin de créer sa forme finale. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), tels que l'énalapril, inhibent de manière compétitive l'enzyme qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II. Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II, tels que le losartan, inhibent de manière compétitive le récepteur. Les deux provoquent une diminution de la forme active de l'angiotensine II et une vasoconstriction induite par l'angiotensine II, entraînant une baisse de la pression artérielle. Le losartan a été démontré dans des modèles de rats pour réduire efficacement l'incidence de l'hypertrophie cicatricielle lorsqu'il est administré en post-opératoire. L'hypertrophie cicatricielle est une caractéristique des cicatrices chéloïdes car il y a une suractivation de la cascade de cicatrisation des plaies dans les cicatrices hypertrophiques et chéloïdes. Comme ses effets vasodilatateurs peuvent être induits sans métabolisme par le foie, l'injection locale d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un ARA est supposée diminuer efficacement les effets locaux de l'hypertrophie dans les cicatrices.

L'énalaprilate est un inhibiteur de l'ECA qui est utilisé pour traiter l'hypertension et administré sous forme intraveineuse. Il est approuvé par Santé Canada pour cet usage. TAC est un corticostéroïde glucocorticoïde synthétique à action anti-inflammatoire marquée. Il est approuvé par Santé Canada. Il convient aux injections intradermiques, intra-articulaires et intrabursales.

Dans cette étude, les chercheurs prévoient de mener un essai contrôlé randomisé pour déterminer l'efficacité de l'injection intralésionnelle d'énalaprilate, un inhibiteur de l'ECA, pour le traitement des cicatrices chéloïdes. La norme de pratique actuelle à l'infirmerie d'Halifax consiste en l'excision d'environ 90 % de la cicatrice chéloïde, puis des injections en série de TAC au moment de l'excision, puis toutes les 6 semaines pour un total de trois injections. Les investigateurs envisagent de tester cette méthode contre l'injection d'une combinaison TAC + énalaprilat. L'essai sera mené conformément au protocole, aux lignes directrices canadiennes sur les bonnes pratiques cliniques et au comité d'éthique de la recherche de la Nova Scotia Health Authority.

Les chercheurs proposent un essai contrôlé randomisé en double aveugle pour tester l'utilisation de l'ajout d'énalaprilat au TCA pour une injection intralésionnelle dans une cicatrice chéloïde. Cela sera comparé à l'injection de TCA seul, la norme de soins pour les cicatrices chéloïdes. L'objectif de cet essai est l'amélioration de la cicatrice chéloïde avec l'utilisation de l'énalaprilate, telle que mesurée par l'échelle d'évaluation des cicatrices du patient et de l'observateur.

Cette étude sera un essai clinique humain randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Conformément aux directives CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials), cet essai sera enregistré dans le registre international standard des numéros d'essais contrôlés randomisés.

Les participants seront recrutés dans les cliniques externes de chirurgie plastique du Health Infirmary à Halifax, en Nouvelle-Écosse, au Canada. Les critères d'inclusion seront : les patients présentant des tissus cicatriciels présentant des caractéristiques de cicatrices chéloïdes (par exemple, tissu rouge surélevé, contractures, s'étendant au-delà de la limite de la plaie d'origine) Les procédures mineures seront le site de l'excision de la cicatrice et de l'injection intra-lésionnelle selon les conditions optimal pour la réparation dans ce cadre avec un éclairage, des outils/équipements et un personnel de soutien constants. Les critères d'exclusion seront : (1) la cicatrice ne présente aucune caractéristique distinctive de la cicatrice chéloïdienne ; (2) déclarée enceinte et/ou allaitante ; (3) un dysfonctionnement hépatique, cardiaque ou rénal documenté ; (4) patients atteints de la maladie de Cushing connue ou d'un glaucome ; (5) antécédents documentés d'œdème de Quincke ; (6) patients atteints de diabète; (7) les patients traités avec des médicaments antihypertenseurs (8) les patients qui ont déjà tenté de traiter la cicatrice chéloïde ; (9) patients de moins de 18 ans. Une fois les patients identifiés, la nature de l'étude sera expliquée et le consentement sera obtenu verbalement et par écrit pour le traitement et la participation à l'étude. Après consentement, les patients seront randomisés électroniquement dans le groupe témoin (CN) ou expérimental (EX) dans un rapport de 1:1. Les patients ne seront pas au courant de l'attribution du traitement. Les variables suivantes seront extraites de chaque participant : (1) l'âge, (2) le sexe, (3) le statut tabagique et (4) les comorbidités.

La randomisation sera terminée avant le début de l'essai afin de limiter les biais. Microsoft Excel sera utilisé pour générer un nombre aléatoire de "1" ou "2", indiquant respectivement le groupe CN ou EX. Afin de s'assurer qu'il y a peu de chances de casser les codes de traitement, une feuille Microsoft Excel sera utilisée pour suivre les participants assignés et détenue par un tiers sans implication dans l'essai. Si un patient développe un événement indésirable au traitement, le tiers cassera le code et ne révélera que son groupe assigné. Le patient en question sera alors retiré de l'étude pour assurer la confidentialité.

Une fois que les patients ont été identifiés avec une cicatrice chéloïde et qu'ils y ont consenti, ils subiront des évaluations de base préopératoires. Le POSAS sera utilisé pour évaluer une évaluation de base de la cicatrice du participant. Lors de cette évaluation initiale, les participants seront stratifiés en cicatrices chéloïdes légères, modérées et sévères, et la randomisation aura lieu dans chaque strate en utilisant leur identifiant d'étude attribué par le personnel de l'étude. Une fois que les participants ont été assignés au hasard à un traitement (expérimental ou témoin), une injection intralésionnelle de 0,5 mL d'énalaprilate [1,25 mg/mL] + 0,5 mL de TAC [10 mg/mL] (pour le groupe d'intervention) ou 1 mL de TAC [10 mg/mL] (pour le groupe témoin) sera administré sous la surveillance du chirurgien plasticien traitant.

Tous les participants subiront un traitement chirurgical dans des procédures mineures à l'infirmerie d'Halifax sous anesthésie locale par un assistant en chirurgie plastique (ML). L'anesthésique local sera administré de manière locale à l'aide de xylocaïne 1 % avec épinéphrine 1:100 000 (Aspen Pharmacare Canada Inc., Ontario, CAN). 90% de la cicatrice chéloïde sera excisée de manière elliptique et envoyée en pathologie. La cicatrice restante sera fermée avec une suture monofilament résorbable de manière cutanée profonde. L'injection de l'expérience ou du contrôle sera ensuite administrée par voie intra-lésionnelle dans la cicatrice chéloïde restante. Un petit pansement sera ensuite appliqué.

L'énalaprilat et le TAC sont des substances non toxiques couramment trouvées en milieu hospitalier et éliminées sans précautions. Par conséquent, aucune procédure de responsabilisation n'est nécessaire pour l'utilisation de ces substances pendant la durée de l'essai clinique. Tous les médicaments de secours utilisés pour traiter l'éventualité peu probable d'une réaction allergique sont autorisés. Il n'y a pas d'antidotes disponibles pour l'utilisation de l'énalaprilate.

Le suivi postopératoire sera effectué à l'Halifax Health Infirmary. Le critère d'évaluation principal sera la résolution de la cicatrice chéloïde ou l'amélioration de la cicatrice chéloïde évaluée à l'aide des évaluations PSOS. Le critère secondaire sera la récidive de leur cicatrice chéloïde. Les évaluations POSAS menées par des participants en aveugle (pour les POSAS signalés par les patients) et les évaluateurs du personnel de l'étude en aveugle (pour les POSAS signalés par les observateurs) seront terminées 6, 12 et 52 semaines après l'injection dans la clinique de chirurgie plastique générale à Halifax Infirmerie. Une évaluation générale de l'état de santé et du bien-être des participants sera effectuée au cours des mêmes visites de suivi pour suivre les autres effets indésirables des traitements. Les patients auront également accès au service de garde en chirurgie plastique s'ils ont des inquiétudes.

L'arrêt de l'essai se produira si la récidive des cicatrices chéloïdes est significativement plus élevée (p<0,05) ceux qui reçoivent le contrôle.

Les patients peuvent se retirer à tout moment sans conséquences. Si un patient retire toutes ses informations jusqu'au moment du retrait, à l'exclusion des informations démographiques, il sera retiré de l'étude. Les patients qui se retirent seront remplacés de manière aléatoire afin d'assurer un nombre approprié de groupes CN et EX. Les patients qui se retirent seront suivis par leur chirurgien plasticien respectif, comme il serait d'usage pour le traitement des cicatrices chéloïdes.

Tous les patients de l'essai seront surveillés à chaque contact avec un professionnel de la santé pendant l'essai pour détecter d'éventuels événements indésirables. Cela se produira à 0, 6, 12 et 52 semaines selon la conception de l'étude. Les patients pourront également programmer des rendez-vous en dehors du suivi normal. Ils seront évalués à ces moments-là. Les chirurgiens plasticiens et les évaluateurs de l'étude aviseront l'investigateur principal en cas d'événement indésirable. Le chercheur principal signalera alors immédiatement à Santé Canada à l'aide du formulaire des effets indésirables des médicaments. Les patients qui développent une réaction indésirable au médicament seront suivis toutes les deux semaines par leur chirurgien plasticien traitant jusqu'à la disparition des symptômes pendant un mois. Les patients auront également un accès direct au service de garde en chirurgie plastique s'ils ont des inquiétudes.

Chaque paramètre individuel inclus dans le POSAS, ainsi que les scores globaux, seront analysés à l'aide d'une ANOVA. Des comparaisons seront faites au sein de chaque strate (légère, modérée ou sévère) afin d'identifier l'effet du traitement seul sans égard à la sévérité de la cicatrice évaluée au départ. Des comparaisons seront également faites entre les strates afin de déterminer si les niveaux d'efficacité de chaque traitement par rapport à la gravité de base de la cicatrice.

En raison du manque de données sur la taille de l'effet rapportées sur cette voie d'administration pour l'énalaprilate, une analyse de puissance formelle ne peut être fournie. Cette étude se présente comme une enquête exploratoire sur l'efficacité de l'énalapril dans le traitement des cicatrices chéloïdes en réponse aux découvertes utilisant le losartan dans des modèles de rats qui ont démontré son utilisation efficace dans la réduction de l'incidence de l'hypertrophie lorsqu'il est administré en postopératoire. Pour cette raison, 30 participants ont été jugés suffisants.

Chaque paramètre inclus dans le POSAS, ainsi que les scores globaux, donnés sous forme de valeur numérique, seront analysés à l'aide d'une ANOVA. Cette étude utilise une procédure de randomisation stratifiée. Des comparaisons seront faites au sein de chaque strate (hypertrophie légère, modérée ou sévère) afin d'identifier l'effet du traitement seul sans égard à la sévérité de la cicatrice évaluée à l'inclusion. Des comparaisons seront également faites entre les strates afin de déterminer si les niveaux d'efficacité de chaque traitement par rapport à la gravité de base de la cicatrice.

Les résultats POSAS seront collectés directement sur des copies physiques du POSAS v2.0. Les dosages de traitement seront enregistrés sur les fichiers de visite à la clinique et transférés dans un fichier d'étude anonymisé lié aux identifiants d'étude des participants pour la documentation.

Tous les dossiers démographiques, les évaluations POSAS et toutes les autres données relatives aux participants à l'étude seront gérés par le chercheur principal et le coordinateur de la recherche. Les données seront anonymisées par l'une de ces deux personnes avant d'être accessibles à tout le personnel de l'étude et fournies à la Division de chirurgie plastique. Un fichier de données alignant les identités des participants sur les identifiants de l'étude sera conservé par le chercheur principal.

Les données d'essai anonymisées ne seront disponibles que pour le personnel affecté à l'essai identifié dans cette demande. Les participants ne seront en aucun cas identifiés dans les rapports ou les publications à la suite de leur participation à cet essai. Toutes les données d'essai anonymisées seront conservées pendant 25 ans conformément aux exigences de l'infirmerie d'Halifax. Seules les données requises par les revues scientifiques, les agences de réglementation ou les organisations concernées seront conservées au-delà de 25 ans.

Les ARA et les inhibiteurs de l'ECA ont été utilisés en toute sécurité par voie sous-cutanée dans les enquêtes sur ses effets systémiques. L'échec de l'énalarilat à réduire efficacement la cicatrice chéloïde équivaut à l'absence de traitement sur la cicatrice et, par conséquent, les participants qui répondent défavorablement à l'injection interventionnelle auront la possibilité de suivre un traitement de contrôle complet à la fin de leur programme d'évaluation de suivi. . Afin d'atténuer le risque en cas de réaction allergique et/ou anaphylactique inattendue, les participants seront brièvement surveillés après l'injection d'énalapril.

Examen et consentement éclairé du comité d'éthique de la recherche (CER) i. Le consentement éclairé doit être obtenu conformément à la SOP institutionnelle pour les exigences (701) et la documentation (703) du consentement éclairé.

iii. Les effets du biais lié à l'étude sont minimisés par l'assignation aléatoire des participants dans des groupes d'étude de contrôle ou d'intervention. Les patients participants seront pris en charge par l'enquêteur superviseur, le Dr Michael Bezuhly, à la clinique de chirurgie plastique générale de l'infirmerie d'Halifax. Les participants éligibles sont déterminés le jour de l'injection après que leur groupe d'étude a été affecté.

iv. Conflits d'intérêts : les patients participants seront pris en charge par l'enquêteur superviseur, le Dr Michael Bezuhly, à la clinique de chirurgie plastique générale de l'infirmerie d'Halifax. Le Dr Bezuhly n'a rien divulgué.

Confidentialité des participants Tous les dossiers démographiques, les évaluations POSAS et toute autre donnée relative aux participants à l'étude seront entièrement confidentiels. L'évaluation et la comparaison des interventions subies dans cette étude ne nécessitent pas que les données soient liées à des patients spécifiques. Si un participant choisit de se retirer de l'étude ou dans le cas d'un audit, les données du participant seront anonymisées à l'aide de l'identifiant de l'étude de ce participant. Un fichier de ces données alignant les identités des participants sur les identifiants de l'étude sera conservé par le chercheur principal.

Les données d'essai anonymisées ne seront disponibles que pour le personnel affecté à l'essai identifié dans cette demande. Les participants ne seront en aucun cas identifiés dans les rapports ou les publications à la suite de leur participation à cet essai. Toutes les données d'essai anonymisées seront conservées pendant 25 ans conformément aux exigences de l'infirmerie d'Halifax.

Modification et interruption de l'étude Les participants à l'étude peuvent retirer leur consentement et leur inclusion dans l'étude à tout moment. D'autres données sur ces participants ne seront pas collectées et leurs informations existantes seront exclues des analyses de données ultérieures. Le comité d'éthique de la recherche de l'infirmerie d'Halifax et le chercheur principal se réservent le droit de mettre fin au recrutement des patients ou d'annuler l'étude à tout moment.