ACE inibitore intralesionale per il trattamento delle cicatrici cheloidee

L'iniezione intralesionale di corticosteroidi come il triamcinolone acetonide (TAC) per il trattamento delle cicatrici cheloidi è spesso utilizzata come terapia di prima linea grazie alla loro facilità di somministrazione e al costo relativamente basso. Questo farmaco mitiga l'ulteriore crescita della cicatrice aumentando la vasocostrizione locale e contemporaneamente diminuendo l'infiammazione locale nel sito dell'ipertrofia della cicatrice.

L'angiotensina II è un ormone peptidico attivo prodotto da una cascata di reazioni per creare la sua forma finale. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), come l'enalapril, inibiscono competitivamente l'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II. I bloccanti del recettore dell'angiotensina II, come il losartan, inibiscono competitivamente il recettore. Entrambi causano una diminuzione della forma attiva dell'angiotensina II e della vasocostrizione indotta dall'angiotensina II, con conseguente abbassamento della pressione sanguigna. È stato dimostrato che il losartan nei modelli di ratto riduce efficacemente l'incidenza dell'ipertrofia della cicatrice quando somministrato dopo l'intervento. L'ipertrofia della cicatrice è un segno distintivo delle cicatrici cheloidi in quanto vi è un'eccessiva attivazione della cascata di guarigione della ferita sia nelle cicatrici ipertrofiche che in quelle cheloidi. Poiché i suoi effetti vasodilatatori possono essere stimolati senza metabolismo dal fegato, si ipotizza che l'iniezione locale di un ACE inibitore o di un ARB riduca efficacemente gli effetti locali dell'ipertrofia nelle cicatrici.

L'enalaprilato è un ACE-inibitore utilizzato per il trattamento dell'ipertensione e somministrato per via endovenosa. È approvato da Health Canada per questo uso. Il TAC è un corticosteroide glucocorticoide sintetico con spiccata azione antinfiammatoria. È approvato da Health Canada. È adatto per l'iniezione intradermica, intrarticolare e intraborsale.

In questo studio, i ricercatori hanno in programma di condurre uno studio di controllo randomizzato per determinare l'efficacia dell'iniezione intralesionale di enalaprilato, un ACE-inibitore, per il trattamento delle cicatrici cheloidi. L'attuale standard di pratica presso l'Halifax Infirmary consiste nell'escissione di circa il 90% della cicatrice cheloide e quindi iniezioni seriali di TAC al momento dell'escissione e poi ogni 6 settimane per un totale di tre iniezioni. Gli investigatori hanno in programma di testare questo metodo contro l'iniezione di una combinazione di TAC + enalaprilato. La sperimentazione sarà condotta in conformità con il protocollo, le linee guida canadesi per la buona pratica clinica e il comitato etico della ricerca della Nova Scotia Health Authority.

I ricercatori propongono uno studio controllato randomizzato in doppio cieco per testare l'uso dell'aggiunta di enalaprilato al TCA per l'iniezione intralesionale in una cicatrice cheloide. Questo verrà confrontato con l'iniezione del solo TCA, lo standard di cura per le cicatrici cheloidee. L'obiettivo di questo studio è il miglioramento della cicatrice cheloide con l'uso di enalaprilato misurato dalla scala di valutazione della cicatrice del paziente e dell'osservatore.

Questo studio sarà uno studio clinico umano randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. In conformità con le linee guida CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials), questo studio sarà registrato nel registro International Standard Randomized Controlled Trial Number.

I partecipanti saranno reclutati dalle cliniche ambulatoriali di chirurgia plastica dell'infermeria sanitaria di Halifax, Nuova Scozia, Canada. I criteri di inclusione saranno: Pazienti con tessuto cicatriziale che mostra caratteristiche di cicatrizzazione cheloide (ad es., tessuto rosso sollevato, contratture, si estende oltre il confine della ferita originale) Le procedure minori saranno il sito di escissione della cicatrice e iniezione intra-lesionale a seconda delle condizioni ottimale per la riparazione in questo ambiente con illuminazione, strumenti/attrezzature e personale di supporto coerenti. I criteri di esclusione saranno: (1) la cicatrice non mostra alcuna caratteristica distintiva della cicatrice cheloidea; (2) autodichiarati come incinta e/o in allattamento; (3) disfunzione epatica, cardiaca o renale documentata; (4) pazienti con nota malattia di Cushing o glaucoma; (5) anamnesi documentata di angioedema; (6) pazienti con diabete; (7) pazienti trattati con farmaci antipertensivi (8) pazienti che hanno avuto precedenti tentativi di trattamento della cicatrice cheloide; (9) pazienti di età inferiore a 18 anni. Una volta identificati i pazienti, verrà spiegata la natura dello studio e sarà ottenuto il consenso verbalmente e per iscritto per il trattamento e il coinvolgimento nello studio. Dopo il consenso, i pazienti verranno randomizzati elettronicamente al gruppo di controllo (CN) o sperimentale (EX) in un rapporto 1:1. I pazienti non saranno a conoscenza dell'allocazione del trattamento. Le seguenti variabili saranno estratte da ciascun partecipante: (1) età, (2) sesso, (3) stato di fumo e (4) comorbidità.

La randomizzazione sarà completata prima dell'inizio della sperimentazione al fine di limitare i bias. Microsoft Excel verrà utilizzato per generare un numero casuale di "1" o "2", indicando rispettivamente il gruppo CN o EX. Al fine di garantire che vi siano possibilità limitate di infrangere i codici di trattamento, verrà utilizzato un foglio Microsoft Excel per tenere traccia dei partecipanti assegnati e tenuto da una terza parte senza alcun coinvolgimento con il processo. Se un paziente sviluppa un evento avverso al trattamento, la terza parte infrangerà il codice e rivelerà solo il gruppo assegnato. Il paziente in questione verrà quindi rimosso dallo studio per garantire la riservatezza.

Una volta che i pazienti sono stati identificati con una cicatrice cheloide e hanno acconsentito, saranno sottoposti a valutazioni di base preoperatorie. Il POSAS verrà utilizzato per valutare una valutazione di base della cicatrice del partecipante. In questa valutazione iniziale i partecipanti saranno stratificati in cicatrici cheloidee lievi, moderate e gravi e la randomizzazione avverrà all'interno di ciascuno strato utilizzando il loro identificatore di studio assegnato dal personale dello studio. Una volta che ai partecipanti è stato assegnato in modo casuale un trattamento (esperimento o controllo), un'iniezione intralesionale di 0,5 ml di enalaprilato [1,25 mg/ml] + 0,5 ml di TAC [10 mg/ml] (per il gruppo di intervento) o 1 ml di TAC [10 mg/mL] (per il gruppo di controllo) sarà somministrato sotto la cura del chirurgo plastico presente.

Tutti i partecipanti saranno sottoposti a trattamento chirurgico in procedure minori presso l'infermeria di Halifax in anestesia locale da parte di un chirurgo plastico (ML). L'anestetico locale verrà somministrato in modo locale utilizzando Xylocaine 1% con epinefrina 1:100.000 (Aspen Pharmacare Canada Inc., Ontario, CAN). Il 90% della cicatrice cheloide verrà asportato in modo ellittico e inviato per patologia. La cicatrice rimanente verrà chiusa con una sutura monofilamento assorbibile in modo dermico profondo. L'iniezione dell'esperimento o del controllo verrà quindi somministrata intra-lesionalmente nella cicatrice cheloide rimanente. Verrà quindi applicata una piccola medicazione.

Enalaprilato e TAC sono sostanze non tossiche comunemente presenti in ambito ospedaliero e smaltite senza alcuna precauzione, pertanto non sono necessarie procedure di responsabilità per l'utilizzo di tali sostanze per tutta la durata della sperimentazione clinica. Sono consentiti tutti i farmaci di soccorso usati per trattare l'evento improbabile di una reazione allergica. Non sono disponibili antidoti per l'uso di enalaprilato.

Il follow-up postoperatorio sarà completato presso l'Halifax Health Infirmary. L'endpoint primario sarà la risoluzione della cicatrice cheloide o il miglioramento della cicatrice cheloide valutato utilizzando le valutazioni PSOS. L'endpoint secondario sarà la recidiva della loro cicatrice cheloide. Le valutazioni POSAS condotte da partecipanti in cieco (per POSAS segnalati dal paziente) e valutatori del personale dello studio in cieco (per POSAS segnalati dall'osservatore) saranno completate a 6, 12 e 52 settimane dopo l'iniezione nella clinica di chirurgia plastica generale dell'Halifax Infermeria. La valutazione generale dello stato di salute e del benessere dei partecipanti sarà completata durante le stesse visite di follow-up per tenere traccia di altre reazioni avverse ai trattamenti. I pazienti avranno anche accesso al servizio di guardia di chirurgia plastica in caso di dubbi.

L'interruzione dello studio avverrà se la recidiva di cicatrici cheloidee è significativamente più alta (p<0,05) coloro che ricevono il controllo.

I pazienti possono ritirarsi in qualsiasi momento senza conseguenze. Se un paziente ritira tutte le sue informazioni fino al momento del ritiro, escluse le informazioni demografiche, verrà rimosso dallo studio. I pazienti che si ritirano saranno sostituiti in modo randomizzato al fine di garantire un numero adeguato di gruppi CN ed EX. I pazienti che si ritirano saranno seguiti dal rispettivo chirurgo plastico come sarebbe consuetudine per il trattamento delle cicatrici cheloidee.

Tutti i pazienti dello studio saranno monitorati ad ogni contatto con un operatore sanitario durante lo studio per potenziali eventi avversi. Ciò avverrà a 0, 6, 12 e 52 settimane secondo il disegno dello studio. I pazienti potranno anche fissare appuntamenti al di fuori del normale follow-up. Saranno valutati in questi orari. I chirurghi plastici e i valutatori dello studio informeranno il ricercatore principale qualora si verifichi un evento avverso. Il ricercatore principale riferirà immediatamente a Health Canada utilizzando il modulo Reazioni avverse al farmaco. I pazienti che sviluppano una reazione avversa al farmaco saranno seguiti bisettimanalmente dal loro chirurgo plastico curante fino alla cessazione dei sintomi per un mese. I pazienti avranno anche accesso diretto al servizio di guardia di chirurgia plastica in caso di dubbi

Ogni singolo parametro incluso nel POSAS, così come i punteggi complessivi, saranno analizzati utilizzando un'ANOVA. Verranno effettuati confronti all'interno di ogni strato (lieve, moderato o grave) al fine di identificare l'effetto del solo trattamento indipendentemente dalla gravità della cicatrice valutata al basale. Verranno inoltre effettuati confronti tra gli strati al fine di determinare se i livelli di efficacia di ciascun trattamento rispetto alla gravità della cicatrice al basale.

A causa della mancanza di dati sulla dimensione dell'effetto riportati su questa via di somministrazione per l'enalaprilato, non è possibile fornire un'analisi formale del potere. Questo studio si pone come un'indagine esplorativa sull'efficacia dell'enalapril nel trattamento delle cicatrici cheloidi in risposta ai risultati dell'utilizzo di losartan in modelli di ratto che hanno dimostrato il suo uso efficace nella riduzione dell'incidenza dell'ipertrofia quando somministrato post-operatorio. Per questo motivo, 30 partecipanti sono stati ritenuti sufficienti.

Ogni parametro incluso nel POSAS, così come i punteggi complessivi, forniti come valore numerico, saranno analizzati utilizzando un'ANOVA. Questo studio utilizza una procedura di randomizzazione stratificata. Verranno effettuati confronti all'interno di ogni strato (ipertrofia lieve, moderata o grave) al fine di identificare l'effetto del solo trattamento indipendentemente dalla gravità della cicatrice valutata al basale. Verranno inoltre effettuati confronti tra gli strati al fine di determinare se i livelli di efficacia di ciascun trattamento rispetto alla gravità della cicatrice al basale.

I risultati POSAS verranno raccolti direttamente su copie fisiche di POSAS v2.0. I dosaggi del trattamento saranno registrati sui file delle visite cliniche e trasferiti in un file di studio non identificato collegato agli identificatori dello studio dei partecipanti per la documentazione.

Tutti i record demografici, le valutazioni POSAS e qualsiasi altro dato relativo ai partecipanti allo studio saranno gestiti dal ricercatore primario e dal coordinatore della ricerca. I dati saranno anonimizzati da una di queste due persone prima di diventare accessibili a tutto il personale dello studio e forniti alla Divisione di Chirurgia Plastica. Un file di dati che allineano le identità dei partecipanti agli identificatori dello studio sarà mantenuto dal Principal Investigator.

I dati anonimi della sperimentazione saranno disponibili solo per il personale incaricato della sperimentazione identificato in questa domanda. I partecipanti non saranno identificati in alcun modo nei rapporti o nelle pubblicazioni a seguito della partecipazione a questo studio. Tutti i dati degli studi resi anonimi verranno conservati per 25 anni secondo i requisiti dell'infermeria di Halifax. Solo i dati richiesti da riviste scientifiche, agenzie di regolamentazione o organizzazioni competenti saranno conservati oltre i 25 anni.

Gli ARB e gli ACE-inibitori sono stati usati per via sottocutanea in modo sicuro nelle indagini sui suoi effetti sistemici. Il fallimento di enalarilat nel ridurre efficacemente la cicatrice cheloide equivale a nessun trattamento sulla cicatrice e pertanto, i partecipanti che rispondono sfavorevolmente all'iniezione interventistica avranno la possibilità di completare un ciclo completo di trattamento di controllo alla fine del loro programma di valutazione di follow-up . Al fine di mitigare il rischio nell'evento imprevisto di una reazione allergica e/o anafilattica, i partecipanti saranno brevemente monitorati dopo l'iniezione di enalapril.

Revisione e consenso informato del Research Ethics Board (REB) i. Il consenso informato deve essere ottenuto come da SOP istituzionale per Requisiti (701) e Documentazione (703) del consenso informato.

iii. Gli effetti del bias correlato allo studio sono ridotti al minimo dall'assegnazione randomizzata dei partecipanti a gruppi di studio di controllo o interventistici. I pazienti partecipanti saranno gestiti sotto la cura del ricercatore supervisore, il dottor Michael Bezuhly, nella clinica di chirurgia plastica generale presso l'infermeria di Halifax. I partecipanti idonei vengono determinati il ​​giorno dell'iniezione dopo che il loro gruppo di studio è stato assegnato.

iv. Conflitti di interesse: i pazienti partecipanti saranno gestiti sotto la cura del ricercatore supervisore, il dottor Michael Bezuhly, nella clinica di chirurgia plastica generale presso l'infermeria di Halifax. Il dottor Bezuhly non ha rivelazioni.

Riservatezza dei partecipanti Tutti i dati demografici, le valutazioni POSAS e qualsiasi altro dato relativo ai partecipanti allo studio saranno interamente riservati. La valutazione e il confronto degli interventi effettuati in questo studio non richiede che i dati siano collegati a pazienti specifici. Se un partecipante sceglie di ritirarsi dallo studio o nel caso di un audit, i dati del partecipante verranno anonimizzati utilizzando l'identificatore dello studio di quel partecipante. Un file di questi dati che allinea le identità dei partecipanti agli identificatori dello studio sarà mantenuto dal Ricercatore principale.

I dati anonimi della sperimentazione saranno disponibili solo per il personale incaricato della sperimentazione identificato in questa domanda. I partecipanti non saranno identificati in alcun modo nei rapporti o nelle pubblicazioni a seguito della partecipazione a questo studio. Tutti i dati degli studi resi anonimi verranno conservati per 25 anni secondo i requisiti dell'infermeria di Halifax.

Modifica e interruzione dello studio I partecipanti allo studio possono revocare il proprio consenso e l'inclusione nello studio in qualsiasi momento. Ulteriori dati per questi partecipanti non saranno raccolti e le loro informazioni esistenti saranno escluse da ulteriori analisi dei dati. L'Halifax Infirmary Research Ethics Board e il ricercatore principale si riservano il diritto di interrompere l'arruolamento dei pazienti o annullare lo studio in qualsiasi momento.