Intralæsionel ACE-hæmmer til behandling af keloid-ar

Intralesional injektion af kortikosteroider såsom triamcinolonacetonid (TAC) til behandling af keloid ar bruges ofte som førstelinjebehandling på grund af deres lette administration og relativt lave omkostninger. Denne medicin dæmper yderligere arvækst ved at øge lokal vasokonstriktion og samtidig mindske lokal inflammation på stedet for arhypertrofi.

Angiotensin II er et aktivt peptidhormon, som produceres af en kaskade af reaktioner for at skabe sin endelige form. Angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere, såsom enalapril, hæmmer kompetitivt det enzym, der omdanner angiotensin I til angiotensin II. Angiotensin II-receptorblokkere, såsom losartan, hæmmer receptoren kompetitivt. Begge forårsager et fald i den aktive form af angiotensin II og angiotensin II-induceret vasokonstriktion, hvilket resulterer i lavere blodtryk. Losartan er blevet påvist i rottemodeller at reducere forekomsten af ​​arhypertrofi effektivt, når det administreres postoperativt. Arhypertrofi er et kendetegn for keloid ardannelse, da der er en overaktivering af sårhelingskaskaden i både hypertrofiske og keloide ar. Da dets vasodilatative virkninger kan fremkaldes uden metabolisme i leveren, antages lokal injektion af enten ACE-hæmmer eller en ARB effektivt at reducere de lokale virkninger af hypertrofi i ar.

Enalaprilat er en ACE-hæmmer, der bruges til at behandle hypertension og gives i intravenøs form. Det er godkendt af Health Canada til denne brug. TAC er et syntetisk glukokortikoid kortikosteroid med markant antiinflammatorisk virkning. Det er godkendt af Health Canada. Det er velegnet til intradermal, intraartikulær og intrabursal injektion.

I denne undersøgelse planlægger efterforskerne at gennemføre et randomiseret kontrolforsøg for at bestemme effektiviteten af ​​intralæsionel injektion af enalaprilat, en ACE-hæmmer, til behandling af keloid ardannelse. Den nuværende standard for praksis på Halifax Infirmary består af excision af cirka 90 % af keloidarret og derefter serielle injektioner af TAC på tidspunktet for excision og derefter hver 6. uge for i alt tre injektioner. Efterforskerne planlægger at teste denne metode mod injektion af en kombination af TAC + enalaprilat. Forsøget vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, canadiske retningslinjer for god klinisk praksis og det forskningsetiske råd for Nova Scotia Health Authority.

Efterforskerne foreslår et dobbeltblindet randomiseret kontrolleret forsøg for at teste brugen af ​​at tilføje enalaprilat til TCA til intralæsionel injektion i et keloid ar. Dette vil blive sammenlignet med injektion af TCA alene, standarden for behandling af keloid ardannelse. Formålet med dette forsøg er forbedring af keloidarret ved brug af enalaprilat målt ved Patient and Observer Scar Assessment Scale.

Denne undersøgelse vil være et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg med mennesker. I overensstemmelse med CONSORT-retningslinjerne (Consolidated Standards of Reporting Trials) vil dette forsøg blive registreret hos International Standard Randomized Controlled Trial Number-registret.

Deltagerne vil blive rekrutteret fra Health Infirmarys plastikkirurgiske ambulatorier i Halifax, Nova Scotia, Canada. Inklusionskriterier vil være: Patienter med arvæv, der viser træk ved keloid ardannelse (f.eks. hævet, rødt væv, kontrakturer, strækker sig ud over grænsen af ​​det oprindelige sår) Mindre procedurer vil være stedet for arudskæring og intralæsionel injektion, efterhånden som forholdene er optimal til reparation i denne indstilling med ensartet belysning, værktøj/udstyr og supportpersonale. Eksklusionskriterier vil være: (1) ar viser ikke nogen kendetegn ved keloidt ar; (2) selvrapporteret som gravid og/eller ammende; (3) dokumenteret lever-, hjerte- eller nyredysfunktion; (4) patienter med kendt Cushings sygdom eller glaukom; (5) dokumenteret historie med angioødem; (6) patienter med diabetes; (7) patienter, der behandles med enhver antihypertensiv medicin (8) patienter, der har haft tidligere forsøg på behandling af keloidarret; (9) patienter under 18 år. Når patienterne er blevet identificeret, vil arten af ​​undersøgelsen blive forklaret, og der vil blive indhentet mundtligt og skriftligt samtykke til behandling og involvering i undersøgelsen. Efter samtykke vil patienter randomiseres elektronisk til enten kontrol (CN) eller eksperimentel (EX) gruppe i forholdet 1:1. Patienter vil være uvidende om tildeling af behandling. Følgende variable vil blive udtrukket fra hver deltager: (1) alder, (2) køn, (3) rygestatus og (4) følgesygdomme.

Randomisering vil blive afsluttet før forsøget påbegyndes for at begrænse bias. Microsoft excel vil blive brugt til at generere et tilfældigt tal på enten "1" eller "2", hvilket angiver enten CN- eller EX-gruppen. For at sikre, at der er begrænset chance for at bryde behandlingskoder, vil et Microsoft Excel-ark blive brugt til at holde styr på tildelte deltagere og holdes af en tredjepart uden involvering i forsøget. Hvis en patient udvikler en uønsket hændelse for behandlingen, vil tredjeparten bryde koden og kun afsløre den tildelte gruppe. Den pågældende patient vil herefter blive fjernet fra undersøgelsen for at sikre fortrolighed.

Når patienter er blevet identificeret med et keloid ar og givet samtykke, vil de gennemgå præoperative baseline vurderinger. POSAS'en vil blive brugt til at vurdere en baseline-evaluering af deltagerens ar. På denne indledende evaluering vil deltagerne blive stratificeret i mild, moderat og svær keloid ardannelse, og randomisering vil forekomme inden for hvert stratum ved hjælp af deres undersøgelses-id, som er tildelt af undersøgelsens personale. Når deltagerne er blevet tilfældigt tildelt en behandling (eksperiment eller kontrol), en intralæsionel injektion af enten 0,5 ml enalaprilat [1,25 mg/ml] + 0,5 ml TAC [10 mg/ml] (til interventionsgruppe) eller 1 ml TAC [10 mg/ml] (for kontrolgruppe) vil blive administreret under pleje af behandlende plastikkirurg.

Alle deltagere vil gennemgå kirurgisk behandling i mindre indgreb på Halifax Infirmary under lokalbedøvelse af en plastikkirurgi, der deltager (ML). Lokalbedøvelse vil blive indgivet på lokal vis ved hjælp af Xylocaine 1% med 1:100.000 adrenalin (Aspen Pharmacare Canada Inc., Ontario, CAN). 90 % af keloidarret vil blive skåret ud på en elliptisk måde og sendt til patologi. Det resterende ar vil blive lukket med en absorberbar monofilamentsutur på en dyb dermal måde. Injektion af enten eksperimentet eller kontrol vil derefter blive administreret intralæsionalt i det resterende keloid ar. Derefter påføres en lille forbinding.

Enalaprilat og TAC er ikke-toksiske stoffer, der almindeligvis findes i hospitalsmiljøer og bortskaffes uden forholdsregler, derfor er der ingen ansvarlighedsprocedurer nødvendige for brugen af ​​disse stoffer under varigheden af ​​det kliniske forsøg. Al redningsmedicin, der bruges til at behandle den usandsynlige hændelse af en allergisk reaktion, er tilladt. Der findes ingen modgift til brug af enalaprilat.

Postoperativ opfølgning vil blive afsluttet på Halifax Health Infirmary. Det primære endepunkt vil være opløsning af keloid ar eller forbedring af keloid ar vurderet ved hjælp af PSOS-evalueringer. Det sekundære endepunkt vil være gentagelse af deres keloid ar. POSAS-evalueringer udført af blindede deltagere (for patientrapporterede POSAS) og blindede undersøgelsespersonaleevaluatorer (for observatørrapporterede POSAS) vil blive afsluttet 6-, 12- og 52 uger efter injektion i den almindelige plastikkirurgiske klinik i Halifax Sygestue. Generel vurdering af deltagernes helbredsstatus og velvære vil blive afsluttet under de samme opfølgningsbesøg for at spore andre bivirkninger på behandlinger. Patienter vil også have adgang til vagttjenesten for plastikkirurgi, hvis de har nogen bekymringer.

Afbrydelse af forsøget vil ske, hvis tilbagevenden af ​​keloid ardannelse er signifikant højere (p<0,05) dem, der modtager kontrollen.

Patienter er i stand til at trække sig tilbage på ethvert tidspunkt uden konsekvenser. Hvis en patient trækker alle deres oplysninger tilbage til tidspunktet for tilbagetrækningen, vil ekskluderet demografiske oplysninger blive fjernet fra undersøgelsen. Patienter, der trækker sig ud, vil blive erstattet på en randomiseret måde for at sikre passende antal CN- og EX-grupper. Patienter, der stopper, vil blive fulgt op af deres respektive plastikkirurg, som det ville være sædvanligt for behandling af keloid ardannelse.

Alle forsøgspatienter vil blive overvåget ved hver kontakt med en sundhedspersonale under forsøget for potentielle bivirkninger. Dette vil ske efter 0, 6, 12 og 52 uger i henhold til undersøgelsens design. Patienterne vil også kunne planlægge aftaler uden for den normale opfølgning. De vil blive vurderet på disse tidspunkter. Plastikkirurger og undersøgelsesevaluatorer vil underrette den primære investigator, hvis der opstår en uønsket hændelse. Den primære investigator vil derefter rapportere til Health Canada ved hjælp af formularen til bivirkninger med det samme. Patienter, der udvikler en bivirkning, vil blive fulgt op hver anden uge af deres behandlende plastikkirurg, indtil symptomerne ophører i en måned. Patienter vil også have direkte adgang til vagttjenesten for plastikkirurgi, hvis de har nogen bekymringer

Hver enkelt parameter inkluderet i POSAS'en, såvel som de overordnede scores, vil blive analyseret ved hjælp af en ANOVA. Sammenligninger vil blive foretaget inden for hvert stratum (mild, moderat eller svær) for at identificere effekten af ​​behandlingen alene uden hensyntagen til sværhedsgraden af ​​arret vurderet ved baseline. Sammenligninger vil også blive foretaget mellem strata for at bestemme, om effektivitetsniveauer af hver behandling med hensyn til baseline sværhedsgraden af ​​arret.

På grund af manglen på effektstørrelsesdata rapporteret på denne administrationsvej for enalaprilat, kan en formel effektanalyse ikke tilvejebringes. Denne undersøgelse udgør en eksplorativ undersøgelse af effektiviteten af ​​enalapril til behandling af keloid ar som reaktion på fund ved anvendelse af losartan i rottemodeller, der viste dets effektive anvendelse til at reducere forekomsten af ​​hypertrofi, når det administreres postoperativt. Af denne grund blev 30 deltagere bestemt til at være tilstrækkeligt.

Hver parameter inkluderet i POSAS'en, såvel som de overordnede scores, givet som en numerisk værdi, vil blive analyseret ved hjælp af en ANOVA. Denne undersøgelse bruger en stratificeret randomiseringsprocedure. Sammenligninger vil blive foretaget inden for hvert stratum (mild, moderat eller svær hypertrofi) for at identificere effekten af ​​behandlingen alene uden hensyntagen til sværhedsgraden af ​​arret vurderet ved baseline. Sammenligninger vil også blive foretaget mellem strata for at bestemme, om effektivitetsniveauer af hver behandling med hensyn til baseline sværhedsgraden af ​​arret.

POSAS-resultater vil blive indsamlet direkte på fysiske kopier af POSAS v2.0. Behandlingsdoseringer vil blive registreret på klinikbesøgsfiler og overført til en afidentificeret undersøgelsesfil, der er knyttet til deltagerstudieidentifikatorer til dokumentation.

Alle demografiske optegnelser, POSAS-evalueringer og andre data vedrørende studiedeltagere vil blive administreret af den primære efterforsker og forskningskoordinator. Data vil blive afidentificeret af en af ​​disse to personer, før de bliver tilgængelige for alle undersøgelsespersonale og givet til afdelingen for plastikkirurgi. En fil med data, der tilpasser deltagernes identiteter til undersøgelsesidentifikatorer, vil blive vedligeholdt af hovedefterforskeren.

Afidentificerede forsøgsdata vil kun være tilgængelige for tildelt forsøgspersonale, der er identificeret i denne applikation. Deltagere vil ikke blive identificeret på nogen måde i rapporter eller publikationer som følge af deltagelse i dette forsøg. Alle afidentificerede forsøgsdata vil blive opbevaret i 25 år i henhold til Halifax Infirmary krav. Kun data, der kræves af videnskabelige tidsskrifter, regulerende agenturer eller relevante organisationer, vil blive opbevaret i mere end 25 år.

ARB'er og ACE-hæmmere er blevet anvendt subkutant sikkert i undersøgelser af dets systemiske virkninger. Hvis enalarilat ikke effektivt reducerer keloid-arret, svarer det til ingen behandling på arret, og derfor vil deltagere, der reagerer ugunstigt på interventionsindsprøjtning, få mulighed for at gennemføre et komplet kontrolbehandlingsforløb ved afslutningen af ​​deres opfølgende evalueringsplan . For at mindske risikoen i det uventede tilfælde af en allergisk og/eller anafylaktisk reaktion, vil deltagerne blive overvåget kort efter enalapril-injektion.

Research Ethics Board (REB) Gennemgang og informeret samtykke i. Informeret samtykke skal indhentes i henhold til den institutionelle SOP for krav (701) og dokumentation (703) for informeret samtykke.

iii. Effekter af undersøgelsesrelateret skævhed minimeres ved den randomiserede tildeling af deltagere i kontrol- eller interventionelle undersøgelsesgrupper. Deltagerpatienter vil blive behandlet under tilsyn af superviserende efterforsker, Dr. Michael Bezuhly, i den generelle plastikkirurgiske klinik på Halifax Infirmary. Kvalificerede deltagere bestemmes på dagen for injektionen, efter at deres undersøgelsesgruppe er blevet tildelt.

iv. Interessekonflikter: Deltagerpatienter vil blive håndteret under tilsyn af superviserende efterforsker, Dr. Michael Bezuhly, i den almindelige plastikkirurgiske klinik på Halifax Infirmary. Dr. Bezuhly har ingen afsløringer.

Deltagerfortrolighed Alle demografiske optegnelser, POSAS-evalueringer og alle andre data vedrørende undersøgelsesdeltagere vil være fuldstændig fortrolige. Vurdering og sammenligning af interventionerne i denne undersøgelse kræver ikke, at data knyttes til specifikke patienter. Hvis en deltager vælger at trække sig fra undersøgelsen eller i tilfælde af en audit, vil deltagerdata blive afidentificeret ved hjælp af den pågældende deltagers undersøgelsesidentifikator. En fil med disse data, der tilpasser deltagernes identiteter til undersøgelsesidentifikatorer, vil blive vedligeholdt af hovedefterforskeren.

Afidentificerede forsøgsdata vil kun være tilgængelige for tildelt forsøgspersonale, der er identificeret i denne applikation. Deltagere vil ikke blive identificeret på nogen måde i rapporter eller publikationer som følge af deltagelse i dette forsøg. Alle afidentificerede forsøgsdata vil blive opbevaret i 25 år i henhold til Halifax Infirmary-kravene.

Ændring og afbrydelse af undersøgelse Undersøgelsesdeltagere kan til enhver tid trække deres samtykke og optagelse i undersøgelsen tilbage. Yderligere data for disse deltagere vil ikke blive indsamlet, og deres eksisterende information vil blive udelukket fra yderligere dataanalyser. Halifax Infirmary Research Ethics Board og den primære investigator bevarer retten til at afslutte patientrekruttering eller annullere undersøgelsen til enhver tid.