Intraläsionaler ACE-Hemmer zur Behandlung von Keloidnarben

Die intraläsionale Injektion von Kortikosteroiden wie Triamcinolonacetonid (TAC) zur Behandlung von Keloidnarben wird aufgrund ihrer einfachen Verabreichung und relativ geringen Kosten häufig als Erstlinientherapie eingesetzt. Dieses Medikament mildert das weitere Narbenwachstum durch eine Erhöhung der lokalen Vasokonstriktion und gleichzeitig eine Verringerung der lokalen Entzündung an der Stelle der Narbenhypertrophie.

Angiotensin II ist ein aktives Peptidhormon, das durch eine Kaskade von Reaktionen produziert wird, um seine endgültige Form zu erzeugen. Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer wie Enalapril hemmen kompetitiv das Enzym, das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt. Angiotensin-II-Rezeptorblocker wie Losartan hemmen den Rezeptor kompetitiv. Beide verursachen eine Abnahme der aktiven Form von Angiotensin II und eine Angiotensin-II-induzierte Vasokonstriktion, was zu einem niedrigeren Blutdruck führt. Es wurde in Rattenmodellen gezeigt, dass Losartan das Auftreten von Narbenhypertrophie wirksam reduziert, wenn es postoperativ verabreicht wird. Narbenhypertrophie ist ein Kennzeichen von Keloidnarben, da sowohl bei hypertrophen als auch bei Keloidnarben eine Überaktivierung der Wundheilungskaskade vorliegt. Da seine gefäßerweiternden Wirkungen ohne Metabolisierung durch die Leber hervorgerufen werden können, wird angenommen, dass die lokale Injektion von entweder einem ACE-Hemmer oder einem ARB die lokalen Wirkungen der Hypertrophie in Narben wirksam verringert.

Enalaprilat ist ein ACE-Hemmer, der zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt und intravenös verabreicht wird. Es ist von Health Canada für diese Verwendung zugelassen. TAC ist ein synthetisches Glucocorticoid-Corticosteroid mit ausgeprägter entzündungshemmender Wirkung. Es ist von Health Canada zugelassen. Es ist für die intradermale, intraartikuläre und intrabursale Injektion geeignet.

In dieser Studie planen die Prüfärzte die Durchführung einer randomisierten Kontrollstudie zur Bestimmung der Wirksamkeit der intraläsionalen Injektion von Enalaprilat, einem ACE-Hemmer, zur Behandlung von Keloidnarben. Die derzeitige Standardpraxis im Halifax Infirmary besteht aus der Exzision von ungefähr 90 % der Keloidnarbe und dann seriellen Injektionen von TAC zum Zeitpunkt der Exzision und dann alle 6 Wochen für insgesamt drei Injektionen. Die Forscher planen, diese Methode gegen die Injektion einer Kombination aus TAC + Enalaprilat zu testen. Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den kanadischen Richtlinien für gute klinische Praxis und dem Forschungsethikausschuss der Gesundheitsbehörde von Nova Scotia durchgeführt.

Die Forscher schlagen eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie vor, um die Verwendung des Zusatzes von Enalaprilat zu TCA für die intraläsionale Injektion in eine Keloidnarbe zu testen. Dies wird mit der alleinigen Injektion von TCA verglichen, dem Behandlungsstandard für Keloidnarben. Das Ziel dieser Studie ist die Verbesserung der Keloidnarbe durch die Verwendung von Enalaprilat, gemessen anhand der Patient and Observer Scar Assessment Scale.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie am Menschen. In Übereinstimmung mit den CONSORT-Richtlinien (Consolidated Standards of Reporting Trials) wird diese Studie beim International Standard Randomized Controlled Trial Number Registry registriert.

Die Teilnehmer werden aus den ambulanten Kliniken der Health Infirmary für plastische Chirurgie in Halifax, Nova Scotia, Kanada, rekrutiert. Einschlusskriterien sind: Patienten mit Narbengewebe, das Merkmale von Keloidnarben aufweist (z. B. erhabenes, rotes Gewebe, Kontrakturen, die sich über die Grenze der ursprünglichen Wunde hinaus erstrecken) Kleinere Eingriffe werden die Stelle der Narbenexzision und der intraläsionalen Injektion sein, je nach den Bedingungen optimal für die Reparatur in dieser Umgebung mit konsistenter Beleuchtung, Werkzeugen/Ausrüstung und Hilfspersonal. Ausschlusskriterien sind: (1) die Narbe zeigt keine charakteristischen Merkmale einer keloidalen Narbe; (2) selbst als schwanger und/oder stillend gemeldet; (3) dokumentierte Leber-, Herz- oder Nierenfunktionsstörung; (4) Patienten mit bekannter Cushing-Krankheit oder Glaukom; (5) dokumentierte Geschichte des Angioödems; (6) Patienten mit Diabetes; (7) Patienten, die mit blutdrucksenkenden Medikamenten behandelt werden; (8) Patienten, die frühere Versuche zur Behandlung der Keloidnarbe hatten; (9) Patienten unter 18 Jahren. Sobald die Patienten identifiziert wurden, wird die Art der Studie erklärt und die Zustimmung zur Behandlung und Teilnahme an der Studie mündlich und schriftlich eingeholt. Nach Zustimmung werden die Patienten im Verhältnis 1:1 elektronisch entweder der Kontrollgruppe (CN) oder der Versuchsgruppe (EX) zugeteilt. Die Patienten sind sich der Behandlungszuordnung nicht bewusst. Die folgenden Variablen werden von jedem Teilnehmer extrahiert: (1) Alter, (2) Geschlecht, (3) Raucherstatus und (4) Komorbiditäten.

Die Randomisierung wird vor Beginn der Studie abgeschlossen, um Verzerrungen zu begrenzen. Microsoft Excel wird verwendet, um eine Zufallszahl von entweder „1“ oder „2“ zu generieren, die entweder die CN- bzw. EX-Gruppe angibt. Um sicherzustellen, dass nur eine begrenzte Chance besteht, Behandlungscodes zu knacken, wird ein Microsoft-Excel-Blatt verwendet, um die zugewiesenen Teilnehmer zu verfolgen, und von einem Dritten ohne Beteiligung an der Studie aufbewahrt. Sollte ein Patient ein unerwünschtes Ereignis bei der Behandlung entwickeln, wird der Dritte den Code brechen und nur die ihm zugewiesene Gruppe offenlegen. Der betreffende Patient wird dann aus der Studie entfernt, um die Vertraulichkeit zu gewährleisten.

Sobald Patienten mit einer Keloidnarbe identifiziert wurden und zugestimmt haben, werden sie einer präoperativen Ausgangsbeurteilung unterzogen. Der POSAS wird verwendet, um eine Ausgangsbewertung der Narbe des Teilnehmers zu bewerten. Bei dieser ersten Bewertung werden die Teilnehmer in leichte, mittelschwere und schwere Keloidnarben stratifiziert, und die Randomisierung erfolgt innerhalb jeder Schicht unter Verwendung ihrer vom Studienpersonal zugewiesenen Studienkennung. Sobald den Teilnehmern zufällig eine Behandlung (Experiment oder Kontrolle) zugewiesen wurde, wird eine intraläsionale Injektion von entweder 0,5 ml Enalaprilat [1,25 mg/ml] + 0,5 ml TAC [10 mg/ml] (für die Interventionsgruppe) oder 1 ml TAC [10 mg/ml] (für die Kontrollgruppe) wird unter der Aufsicht eines behandelnden plastischen Chirurgen verabreicht.

Alle Teilnehmer werden in kleinen Eingriffen in der Halifax-Krankenstation unter örtlicher Betäubung von einem behandelnden plastischen Chirurgen (ML) operiert. Das Lokalanästhetikum wird auf lokale Weise unter Verwendung von Xylocain 1% mit 1:100.000 Epinephrin (Aspen Pharmacare Canada Inc., Ontario, CAN) verabreicht. 90 % der Keloidnarbe werden elliptisch exzidiert und zur Pathologie geschickt. Die verbleibende Narbe wird mit einer resorbierbaren monofilen Naht tief dermal verschlossen. Die Injektion entweder des Experiments oder der Kontrolle wird dann intraläsional in die verbleibende Keloidnarbe verabreicht. Anschließend wird ein kleiner Verband angelegt.

Enalaprilat und TAC sind ungiftige Substanzen, die üblicherweise in Krankenhäusern vorkommen und ohne Vorsichtsmaßnahmen entsorgt werden, daher sind für die Verwendung dieser Substanzen für die Dauer der klinischen Studie keine Verfahren zur Rechenschaftslegung erforderlich. Alle Notfallmedikamente zur Behandlung des unwahrscheinlichen Falls einer allergischen Reaktion sind erlaubt. Es sind keine Gegenmittel für die Anwendung von Enalaprilat verfügbar.

Die postoperative Nachsorge wird in der Halifax Health Infirmary durchgeführt. Der primäre Endpunkt ist die Auflösung der Keloidnarbe oder die Verbesserung der Keloidnarbe, die anhand der PSOS-Bewertungen bewertet wird. Der sekundäre Endpunkt ist das Wiederauftreten ihrer Keloidnarbe. POSAS-Bewertungen, die von verblindeten Teilnehmern (für von Patienten gemeldete POSAS) und verblindeten Studienpersonalauswertern (für von Beobachtern gemeldete POSAS) durchgeführt werden, werden 6, 12 und 52 Wochen nach der Injektion in der allgemeinen Klinik für plastische Chirurgie in Halifax abgeschlossen Krankenstation. Die allgemeine Beurteilung des Gesundheitszustands und des Wohlbefindens der Teilnehmer wird während derselben Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt, um andere Nebenwirkungen von Behandlungen zu verfolgen. Patienten haben auch Zugang zum Bereitschaftsdienst für plastische Chirurgie, falls sie Bedenken haben.

Die Studie wird abgebrochen, wenn das Wiederauftreten von Keloidnarben signifikant höher ist (p<0,05) diejenigen, die die Kontrolle erhalten.

Patienten können sich jederzeit ohne Konsequenzen zurückziehen. Sollte ein Patient alle seine Informationen bis zum Zeitpunkt des Widerrufs zurückziehen, mit Ausnahme der demografischen Informationen, wird er aus der Studie entfernt. Patienten, die sich zurückziehen, werden randomisiert ersetzt, um eine angemessene Anzahl von CN- und EX-Gruppen sicherzustellen. Patienten, die sich zurückziehen, werden von ihrem jeweiligen plastischen Chirurgen weiterverfolgt, wie es für die Behandlung von Keloidnarben üblich wäre.

Alle Studienpatienten werden bei jedem Kontakt mit medizinischem Fachpersonal während der Studie auf mögliche unerwünschte Ereignisse überwacht. Dies geschieht gemäß dem Studiendesign nach 0, 6, 12 und 52 Wochen. Patienten können auch Termine außerhalb der normalen Nachsorge vereinbaren. Sie werden zu diesen Zeiten bewertet. Plastische Chirurgen und Studienauswerter benachrichtigen den Hauptprüfarzt, falls ein unerwünschtes Ereignis auftritt. Der leitende Prüfarzt meldet sich dann umgehend bei Health Canada unter Verwendung des Formulars „Nebenwirkungen“. Patienten, die eine unerwünschte Arzneimittelwirkung entwickeln, werden zweiwöchentlich von ihrem behandelnden plastischen Chirurgen bis zum Abklingen der Symptome für einen Monat nachuntersucht. Patienten haben auch direkten Zugang zum Bereitschaftsdienst für plastische Chirurgie, wenn sie Bedenken haben

Jeder einzelne im POSAS enthaltene Parameter sowie die Gesamtpunktzahlen werden mithilfe einer ANOVA analysiert. Innerhalb jeder Schicht (leicht, mäßig oder schwer) werden Vergleiche angestellt, um die Wirkung der Behandlung allein zu identifizieren, ohne Rücksicht auf die Schwere der zu Studienbeginn bewerteten Narbe. Es werden auch Vergleiche zwischen den Schichten angestellt, um festzustellen, ob die Wirksamkeitsniveaus jeder Behandlung in Bezug auf die Schwere der Narbe zu Beginn der Behandlung sind.

Aufgrund des Fehlens von Daten zur Effektstärke, die für diesen Verabreichungsweg von Enalaprilat gemeldet wurden, kann keine formelle Power-Analyse bereitgestellt werden. Diese Studie stellt eine explorative Untersuchung der Wirksamkeit von Enalapril bei der Behandlung von Keloidnarben als Reaktion auf Erkenntnisse dar, bei denen Losartan in Rattenmodellen verwendet wurde, die seine wirksame Verwendung bei der Verringerung der Hypertrophie-Inzidenz bei postoperativer Verabreichung zeigten. Aus diesem Grund wurden 30 Teilnehmer als ausreichend erachtet.

Jeder im POSAS enthaltene Parameter sowie die Gesamtpunktzahl, die als numerischer Wert angegeben ist, wird unter Verwendung einer ANOVA analysiert. Diese Studie verwendet ein stratifiziertes Randomisierungsverfahren. Innerhalb jeder Schicht (leichte, mittelschwere oder schwere Hypertrophie) werden Vergleiche angestellt, um die Wirkung der Behandlung allein zu identifizieren, ohne Rücksicht auf die Schwere der zu Studienbeginn bewerteten Narbe. Es werden auch Vergleiche zwischen den Schichten angestellt, um festzustellen, ob die Wirksamkeitsniveaus jeder Behandlung in Bezug auf die Schwere der Narbe zu Beginn der Behandlung sind.

POSAS-Ergebnisse werden direkt auf physischen Kopien von POSAS v2.0 erfasst. Die Behandlungsdosierungen werden in den Klinikbesuchsakten aufgezeichnet und zur Dokumentation in eine anonymisierte Studiendatei übertragen, die mit den Studienidentifikatoren der Teilnehmer verknüpft ist.

Alle demografischen Aufzeichnungen, POSAS-Auswertungen und alle anderen Daten zu Studienteilnehmern werden vom Hauptprüfarzt und Forschungskoordinator verwaltet. Die Daten werden von einer dieser beiden Personen anonymisiert, bevor sie für alle Studienmitarbeiter zugänglich sind und der Abteilung für Plastische Chirurgie zur Verfügung gestellt werden. Eine Datei mit Daten, die die Identität der Teilnehmer mit den Studienkennungen abgleicht, wird vom Hauptprüfarzt geführt.

Anonymisierte Studiendaten stehen nur dem zugewiesenen Studienpersonal zur Verfügung, das in diesem Antrag identifiziert wurde. Die Teilnehmer werden als Ergebnis der Teilnahme an dieser Studie in keiner Weise in Berichten oder Veröffentlichungen identifiziert. Alle nicht identifizierten Studiendaten werden gemäß den Anforderungen des Krankenhauses von Halifax 25 Jahre lang aufbewahrt. Nur Daten, die von wissenschaftlichen Zeitschriften, Aufsichtsbehörden oder zuständigen Organisationen benötigt werden, werden länger als 25 Jahre aufbewahrt.

ARBs und ACE-Hemmer wurden subkutan sicher in Untersuchungen ihrer systemischen Wirkungen verwendet. Das Versagen von Enalarilat, die Keloidnarbe wirksam zu reduzieren, ist gleichbedeutend mit keiner Behandlung der Narbe, und daher erhalten Teilnehmer, die ungünstig auf die interventionelle Injektion ansprechen, die Möglichkeit, am Ende ihres Nachsorgeplans eine vollständige Kontrollbehandlung abzuschließen . Um das Risiko im unerwarteten Fall einer allergischen und/oder anaphylaktischen Reaktion zu mindern, werden die Teilnehmer nach der Enalapril-Injektion kurz überwacht.

Überprüfung und Einverständniserklärung des Research Ethics Board (REB) i. Die Einverständniserklärung ist gemäß der institutionellen SOP für Anforderungen (701) und Dokumentation (703) der Einverständniserklärung einzuholen.

iii. Die Auswirkungen studienbezogener Verzerrungen werden durch die randomisierte Zuteilung von Teilnehmern in Kontroll- oder Interventionsstudiengruppen minimiert. Die teilnehmenden Patienten werden unter der Obhut des leitenden Prüfarztes Dr. Michael Bezuhly in der Klinik für allgemeine plastische Chirurgie im Halifax Infirmary behandelt. Geeignete Teilnehmer werden am Tag der Injektion bestimmt, nachdem ihre Studiengruppe zugewiesen wurde.

iv. Interessenkonflikte: Die teilnehmenden Patienten werden unter der Obhut des leitenden Prüfarztes, Dr. Michael Bezuhly, in der Klinik für allgemeine plastische Chirurgie der Halifax Infirmary behandelt. Dr. Bezuhly hat keine Offenlegungen.

Vertraulichkeit der Teilnehmer Alle demografischen Aufzeichnungen, POSAS-Auswertungen und alle anderen Daten, die Studienteilnehmer betreffen, werden absolut vertraulich behandelt. Die Bewertung und der Vergleich der in dieser Studie durchgeführten Eingriffe erfordern keine Zuordnung der Daten zu bestimmten Patienten. Wenn sich ein Teilnehmer entscheidet, von der Studie zurückzutreten, oder im Falle eines Audits, werden die Teilnehmerdaten unter Verwendung der Studienkennung dieses Teilnehmers anonymisiert. Eine Datei dieser Daten, in der die Identität der Teilnehmer mit den Studienkennungen abgeglichen wird, wird vom Hauptprüfarzt geführt.

Anonymisierte Studiendaten stehen nur dem zugewiesenen Studienpersonal zur Verfügung, das in diesem Antrag identifiziert wurde. Die Teilnehmer werden als Ergebnis der Teilnahme an dieser Studie in keiner Weise in Berichten oder Veröffentlichungen identifiziert. Alle nicht identifizierten Studiendaten werden gemäß den Anforderungen des Krankenhauses von Halifax 25 Jahre lang aufbewahrt.

Studienänderung und -abbruch Studienteilnehmer können ihre Einwilligung und den Einschluss in die Studie jederzeit widerrufen. Weitere Daten dieser Teilnehmer werden nicht erhoben und ihre vorhandenen Informationen werden von weiteren Datenanalysen ausgeschlossen. Das Halifax Infirmary Research Ethics Board und der Hauptprüfarzt behalten sich das Recht vor, die Patientenrekrutierung jederzeit zu beenden oder die Studie abzubrechen.