Wewnątrzzmianowy inhibitor ACE do leczenia blizn keloidowych

Doogniskowe wstrzyknięcia kortykosteroidów, takich jak acetonid triamcynolonu (TAC) w leczeniu blizn keloidowych, są często stosowane jako terapia pierwszego rzutu ze względu na łatwość podawania i stosunkowo niski koszt. Lek ten łagodzi dalszy wzrost blizny poprzez zwiększenie miejscowego skurczu naczyń i jednoczesne zmniejszenie miejscowego stanu zapalnego w miejscu przerostu blizny.

Angiotensyna II jest aktywnym hormonem peptydowym, który powstaje w kaskadzie reakcji w celu uzyskania ostatecznej formy. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), takie jak enalapryl, kompetycyjnie hamują enzym, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Blokery receptora angiotensyny II, takie jak losartan, kompetycyjnie hamują receptor. Oba powodują zmniejszenie aktywnej postaci angiotensyny II i wywołanego przez angiotensynę II skurczu naczyń, co skutkuje obniżeniem ciśnienia krwi. Na modelach szczurzych wykazano, że losartan skutecznie zmniejsza częstość występowania przerostu blizny po podaniu pooperacyjnym. Przerost blizny jest cechą charakterystyczną bliznowców keloidowych, ponieważ występuje nadmierna aktywacja kaskady gojenia się ran zarówno w bliznach przerostowych, jak i keloidowych. Ponieważ jego działanie rozszerzające naczynia może być wywołane bez metabolizmu w wątrobie, przypuszcza się, że miejscowe wstrzyknięcie inhibitora ACE lub ARB skutecznie zmniejsza miejscowe skutki przerostu blizn.

Enalaprilat jest inhibitorem ACE stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego i podawanym w postaci dożylnej. Jest zatwierdzony przez Health Canada do tego zastosowania. TAC jest syntetycznym kortykosteroidem glukokortykoidowym o wyraźnym działaniu przeciwzapalnym. Jest zatwierdzony przez Health Canada. Nadaje się do wstrzyknięć śródskórnych, dostawowych i dokaletkowych.

W tym badaniu badacze planują przeprowadzić randomizowaną próbę kontrolną w celu określenia skuteczności doogniskowej iniekcji enalaprylatu, inhibitora ACE, w leczeniu bliznowców. Obecny standard praktyki w Halifax Infirmary polega na wycięciu około 90% blizny keloidowej, a następnie seryjnych wstrzyknięciach TAC w momencie wycięcia, a następnie co 6 tygodni, w sumie trzy wstrzyknięcia. Badacze planują przetestować tę metodę w porównaniu z iniekcją kombinacji TAC + enalaprylat. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, kanadyjskimi wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej oraz radą etyki badań Urzędu Zdrowia Nowej Szkocji.

Badacze proponują podwójnie ślepą, randomizowaną próbę kontrolną, aby przetestować zastosowanie dodania enalaprylatu do TCA w celu wstrzyknięcia do zmiany chorobowej blizny keloidowej. Zostanie to porównane z wstrzyknięciem samego TCA, standardem leczenia bliznowców. Celem tego badania jest poprawa stanu blizny keloidowej po zastosowaniu enalaprylatu, mierzona Skalą Oceny Blizny Pacjenta i Obserwatora.

To badanie będzie randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym na ludziach. Zgodnie z wytycznymi CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) badanie to zostanie zarejestrowane w rejestrze International Standard Randomized Controlled Trial Number.

Uczestnicy będą rekrutowani z przychodni chirurgii plastycznej Health Infirmary w Halifax w Nowej Szkocji w Kanadzie. Kryteriami włączenia będą: Pacjenci z tkanką bliznowatą wykazującą cechy bliznowca (np. wypukła, czerwona tkanka, przykurcze, rozciągające się poza granicę pierwotnej rany) Drobne zabiegi będą miejscem wycięcia blizny i wstrzyknięcia do zmiany chorobowej w zależności od warunków optymalne do naprawy w tym ustawieniu przy stałym oświetleniu, narzędziach/sprzęcie i personelu pomocniczym. Kryteriami wykluczenia będą: (1) blizna nie wykazuje cech wyróżniających bliznę keloidową; (2) sama zgłosiła, że ​​jest w ciąży i/lub karmi piersią; (3) udokumentowana dysfunkcja wątroby, serca lub nerek; (4) pacjentów ze stwierdzoną chorobą Cushinga lub jaskrą; (5) udokumentowana historia obrzęku naczynioruchowego; (6) pacjenci z cukrzycą; (7) pacjentów leczonych jakimikolwiek lekami przeciwnadciśnieniowymi (8) pacjentów, u których wcześniej podejmowano próby leczenia bliznowca; (9) pacjenci poniżej 18 roku życia. Po zidentyfikowaniu pacjentów zostanie wyjaśniony charakter badania i uzyskana zostanie ustna i pisemna zgoda na leczenie i udział w badaniu. Po wyrażeniu zgody pacjenci zostaną losowo przydzieleni elektronicznie do grupy kontrolnej (CN) lub eksperymentalnej (EX) w stosunku 1:1. Pacjenci nie będą świadomi przydziału leczenia. Od każdego uczestnika zostaną wyodrębnione następujące zmienne: (1) wiek, (2) płeć, (3) status palenia i (4) choroby współistniejące.

Randomizacja zostanie zakończona przed rozpoczęciem badania, aby ograniczyć stronniczość. Program Microsoft Excel zostanie użyty do wygenerowania losowej liczby „1” lub „2”, wskazującej odpowiednio grupę CN lub EX. Aby zapewnić, że istnieje ograniczona szansa na złamanie kodów leczenia, do śledzenia przypisanych uczestników zostanie użyty arkusz programu Microsoft Excel, który będzie przechowywany przez stronę trzecią, która nie jest zaangażowana w próbę. Jeśli u pacjenta wystąpi zdarzenie niepożądane w leczeniu, osoba trzecia złamie kod i ujawni tylko przypisaną mu grupę. Dany pacjent zostanie następnie usunięty z badania w celu zapewnienia poufności.

Gdy pacjenci zostaną zidentyfikowani z bliznowcem i wyrażą zgodę, zostaną poddani przedoperacyjnej ocenie wyjściowej. POSAS zostanie wykorzystany do oceny podstawowej oceny blizny uczestnika. Podczas tej wstępnej oceny uczestnicy zostaną podzieleni na łagodne, umiarkowane i ciężkie blizny keloidowe, a w każdej warstwie nastąpi randomizacja przy użyciu identyfikatora badania przypisanego przez personel badawczy. Gdy uczestnikom losowo przydzielono leczenie (eksperyment lub kontrola), wstrzyknięcie do zmiany chorobowej 0,5 ml enalaprylatu [1,25 mg/ml] + 0,5 ml TAC [10 mg/ml] (dla grupy interwencyjnej) lub 1 ml TAC [10 mg/mL] (dla grupy kontrolnej) będzie podawany pod opieką chirurga plastycznego.

Wszyscy uczestnicy zostaną poddani leczeniu chirurgicznemu drobnych zabiegów w Halifax Infirmary w znieczuleniu miejscowym przez asystę chirurgii plastycznej (ML). Znieczulenie miejscowe zostanie podane miejscowo z użyciem 1% ksylokainy z epinefryną 1:100 000 (Aspen Pharmacare Canada Inc., Ontario, CAN). 90% blizny keloidowej zostanie wycięte w sposób eliptyczny i wysłane do patologii. Pozostała blizna zostanie zamknięta wchłanialnym szwem monofilamentowym w sposób głęboko skórny. Wstrzyknięcie eksperymentu lub kontroli zostanie następnie podane do zmiany chorobowej w pozostałą bliznę keloidową. Następnie zostanie nałożony mały opatrunek.

Enalaprylat i TAC są nietoksycznymi substancjami powszechnie występującymi w warunkach szpitalnych i usuwanymi bez zachowania środków ostrożności, w związku z czym nie są wymagane żadne procedury odpowiedzialności za stosowanie tych substancji w czasie trwania badania klinicznego. Dozwolone są wszystkie leki ratunkowe stosowane w leczeniu mało prawdopodobnej reakcji alergicznej. Nie ma antidotum na stosowanie enalaprylatu.

Kontrola pooperacyjna zostanie zakończona w Halifax Health Infirmary. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie ustąpienie blizny keloidowej lub poprawa bliznowca oceniana za pomocą ocen PSOS. Drugorzędowym punktem końcowym będzie nawrót blizny keloidowej. Oceny POSAS przeprowadzone przez zaślepionych uczestników (w przypadku POSAS zgłoszonych przez pacjentów) i zaślepionych ewaluatorów personelu badawczego (w przypadku POSAS zgłoszonych przez obserwatorów) zostaną zakończone 6, 12 i 52 tygodnie po wstrzyknięciu w klinice ogólnej chirurgii plastycznej w Halifax Szpital. Ogólna ocena stanu zdrowia i samopoczucia uczestników zostanie zakończona podczas tych samych wizyt kontrolnych w celu śledzenia innych niepożądanych reakcji na zabiegi. Pacjenci będą mieli również dostęp do usługi dyżurnej Chirurgii Plastycznej, jeśli będą mieli jakiekolwiek wątpliwości.

Przerwanie badania nastąpi, jeśli nawrót bliznowców będzie istotnie większy (p<0,05) otrzymujących kontrolę.

Pacjenci mogą wycofać się w dowolnym momencie bez żadnych konsekwencji. Jeśli pacjent wycofa wszystkie swoje informacje do czasu wycofania, z wyłączeniem informacji demograficznych, zostaną one usunięte z badania. Pacjenci, którzy się wycofają, zostaną zastąpieni losowo w celu zapewnienia odpowiedniej liczby grup CN i EX. Pacjenci, którzy wycofają się, będą obserwowani przez odpowiedniego chirurga plastycznego, tak jak byłoby to w zwyczaju w przypadku leczenia bliznowców.

Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu będą monitorowani podczas każdego kontaktu z pracownikiem służby zdrowia podczas badania pod kątem potencjalnych zdarzeń niepożądanych. Nastąpi to w 0, 6, 12 i 52 tygodniu, zgodnie z projektem badania. Pacjenci będą mogli również umawiać się na wizyty poza normalnymi wizytami kontrolnymi. Zostaną one ocenione w tym czasie. Chirurdzy plastyczni i osoby oceniające badanie powiadomią głównego badacza w przypadku wystąpienia zdarzenia niepożądanego. Główny badacz niezwłocznie zgłosi się do Health Canada, korzystając z formularza Niepożądane reakcje na lek. Pacjenci, u których wystąpi niepożądana reakcja na lek, będą co dwa tygodnie obserwowani przez chirurga plastycznego, aż do ustąpienia objawów przez jeden miesiąc. Pacjenci będą mieli również bezpośredni dostęp do dyżuru Chirurgii Plastycznej w razie jakichkolwiek wątpliwości

Każdy indywidualny parametr uwzględniony w POSAS, jak również ogólne wyniki, zostaną przeanalizowane za pomocą ANOVA. Porównania zostaną wykonane w obrębie każdej warstwy (łagodna, umiarkowana lub ciężka) w celu określenia efektu samego leczenia bez względu na nasilenie blizny ocenianej na początku badania. Dokonane zostaną również porównania między warstwami w celu określenia, czy poziomy skuteczności każdego leczenia w odniesieniu do wyjściowej ciężkości blizny.

Ze względu na brak danych dotyczących wielkości działania enalaprylatu podanego dla tej drogi podania, nie można przedstawić formalnej analizy mocy. Niniejsze badanie jest badaniem eksploracyjnym skuteczności enalaprylu w leczeniu blizn keloidowych w odpowiedzi na wyniki badań losartanu na modelach szczurzych, które wykazały jego skuteczne zastosowanie w zmniejszaniu częstości występowania przerostu przy podawaniu pooperacyjnym. Z tego powodu uznano, że wystarczy 30 uczestników.

Każdy parametr uwzględniony w POSAS, jak również ogólne wyniki, podane jako wartość liczbowa, zostaną przeanalizowane przy użyciu ANOVA. W tym badaniu zastosowano procedurę warstwowej randomizacji. Porównania zostaną wykonane w obrębie każdej warstwy (łagodna, umiarkowana lub ciężka przerost) w celu zidentyfikowania efektu samego leczenia bez względu na ciężkość blizny ocenianej na początku badania. Dokonane zostaną również porównania między warstwami w celu określenia, czy poziomy skuteczności każdego leczenia w odniesieniu do wyjściowej ciężkości blizny.

Wyniki POSAS będą gromadzone bezpośrednio na fizycznych kopiach POSAS v2.0. Dawki lecznicze zostaną zapisane w aktach wizyt w klinice i przeniesione do zanonimizowanego pliku badania połączonego z identyfikatorami uczestników badania w celu dokumentacji.

Wszystkie dane demograficzne, oceny POSAS i wszelkie inne dane dotyczące uczestników badania będą zarządzane przez głównego badacza i koordynatora badań. Dane zostaną pozbawione elementów umożliwiających identyfikację przez jedną z tych dwóch osób, zanim staną się dostępne dla całego personelu badawczego i przekazane Oddziałowi Chirurgii Plastycznej. Główny badacz będzie prowadził zbiór danych dopasowujący tożsamość uczestników do identyfikatorów badania.

Dane próbne pozbawione elementów umożliwiających identyfikację będą dostępne tylko dla wyznaczonego personelu próbnego określonego w niniejszym wniosku. Uczestnicy nie zostaną w żaden sposób zidentyfikowani w raportach lub publikacjach w wyniku udziału w tym badaniu. Wszystkie dane próbne pozbawione elementów umożliwiających identyfikację będą przechowywane przez 25 lat zgodnie z wymogami Halifax Infirmary. Tylko dane wymagane przez czasopisma naukowe, agencje regulacyjne lub odpowiednie organizacje będą przechowywane dłużej niż 25 lat.

ARB i inhibitory ACE były bezpiecznie stosowane podskórnie w badaniach jego skutków ogólnoustrojowych. Brak skutecznego zmniejszenia blizny keloidowej przez enalarylat jest równoznaczny z brakiem leczenia blizny, dlatego uczestnicy, którzy zareagują niekorzystnie na wstrzyknięcie interwencyjne, otrzymają możliwość ukończenia pełnego cyklu leczenia kontrolnego pod koniec harmonogramu oceny kontrolnej . W celu ograniczenia ryzyka w przypadku nieoczekiwanej reakcji alergicznej i/lub anafilaktycznej uczestnicy będą krótko monitorowani po wstrzyknięciu enalaprylu.

Ocena Rady Etyki Badań (REB) i świadoma zgoda Świadomą zgodę należy uzyskać zgodnie z instytucjonalną SOP dotyczącą wymagań (701) i dokumentacji (703) świadomej zgody.

iii. Skutki błędu związanego z badaniem są minimalizowane przez losowe przydzielanie uczestników do kontrolnych lub interwencyjnych grup badawczych. Pacjenci biorący udział w badaniu będą leczeni pod opieką badacza nadzorującego, dr Michaela Bezuhly'ego, w ogólnej klinice chirurgii plastycznej w Halifax Infirmary. Kwalifikujący się uczestnicy są określani w dniu wstrzyknięcia po przydzieleniu ich grupy badawczej.

iv. Konflikt interesów: Pacjenci biorący udział w badaniu będą leczeni pod opieką badacza nadzorującego, dr Michaela Bezuhly'ego, w ogólnej klinice chirurgii plastycznej w Halifax Infirmary. Dr Bezuhly nie ma żadnych ujawnień.

Poufność uczestnika Wszystkie dane demograficzne, oceny POSAS i wszelkie inne dane dotyczące uczestników badania będą całkowicie poufne. Ocena i porównanie interwencji przeprowadzonych w tym badaniu nie wymaga powiązania danych z konkretnymi pacjentami. Jeśli uczestnik zdecyduje się wycofać z badania lub w przypadku audytu, dane uczestnika zostaną pozbawione elementów umożliwiających identyfikację przy użyciu identyfikatora badania tego uczestnika. Plik tych danych dopasowujący tożsamość uczestników do identyfikatorów badania będzie przechowywany przez głównego badacza.

Dane próbne pozbawione elementów umożliwiających identyfikację będą dostępne tylko dla wyznaczonego personelu próbnego określonego w niniejszym wniosku. Uczestnicy nie zostaną w żaden sposób zidentyfikowani w raportach lub publikacjach w wyniku udziału w tym badaniu. Wszystkie zanonimizowane dane próbne będą przechowywane przez 25 lat zgodnie z wymogami Halifax Infirmary.

Modyfikacja i przerwanie badania Uczestnicy badania mogą w dowolnym momencie wycofać swoją zgodę i włączenie do badania. Dalsze dane tych uczestników nie będą gromadzone, a ich istniejące informacje zostaną wykluczone z dalszej analizy danych. Rada Etyki Badań Szpitala Halifax i główny badacz zachowują prawo do zakończenia rekrutacji pacjentów lub anulowania badania w dowolnym momencie.