Inhibidor de la ECA intralesional para el tratamiento de cicatrices queloides

La inyección intralesional de corticosteroides como el acetónido de triamcinolona (TAC) para el tratamiento de cicatrices queloides se usa a menudo como terapia de primera línea debido a su facilidad de administración y costo relativamente bajo. Este medicamento mitiga el crecimiento de la cicatriz mediante el aumento de la vasoconstricción local y, al mismo tiempo, la disminución de la inflamación local en el sitio de la hipertrofia de la cicatriz.

La angiotensina II es una hormona peptídica activa que se produce mediante una cascada de reacciones para crear su forma final. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), como el enalapril, inhiben de forma competitiva la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II. Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II, como losartan, inhiben competitivamente el receptor. Ambos causan una disminución en la forma activa de la angiotensina II y la vasoconstricción inducida por la angiotensina II, lo que resulta en una presión arterial más baja. Se ha demostrado que losartán en modelos de ratas reduce eficazmente la incidencia de hipertrofia de la cicatriz cuando se administra en el posoperatorio. La hipertrofia de la cicatriz es un sello distintivo de la cicatrización queloide, ya que hay una sobreactivación de la cascada de curación de heridas tanto en las cicatrices hipertróficas como en las queloides. Como sus efectos vasodilatadores pueden ser provocados sin el metabolismo del hígado, se supone que la inyección local de un inhibidor de la ECA o un ARB disminuye de manera efectiva los efectos locales de la hipertrofia en las cicatrices.

El enalaprilato es un inhibidor de la ECA que se usa para tratar la hipertensión y se administra por vía intravenosa. Está aprobado por Health Canada para este uso. TAC es un corticosteroide glucocorticoide sintético con marcada acción antiinflamatoria. Está aprobado por Health Canada. Es adecuado para inyección intradérmica, intraarticular e intrabursal.

En este estudio, los investigadores planean realizar un ensayo de control aleatorio para determinar la eficacia de la inyección intralesional de enalaprilato, un inhibidor de la ECA, para el tratamiento de la cicatrización queloide. El estándar actual de práctica en Halifax Infirmary consiste en la escisión de aproximadamente el 90 % de la cicatriz queloide y luego inyecciones en serie de TAC en el momento de la escisión y luego cada 6 semanas para un total de tres inyecciones. Los investigadores planean probar este método contra la inyección de una combinación de TAC + enalaprilato. El ensayo se llevará a cabo de conformidad con el protocolo, las pautas canadienses para las buenas prácticas clínicas y la junta de ética de investigación de la Autoridad de Salud de Nueva Escocia.

Los investigadores proponen un ensayo controlado aleatorio doble ciego para probar el uso de la adición de enalaprilato al TCA para la inyección intralesional en una cicatriz queloide. Esto se comparará con la inyección de TCA solo, el tratamiento estándar para las cicatrices queloides. El objetivo de este ensayo es la mejora de la cicatriz queloide con el uso de enalaprilato según lo medido por la Escala de evaluación de cicatrices del paciente y el observador.

Este estudio será un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en humanos. De acuerdo con las pautas CONSORT (Estándares consolidados de informes de ensayos), este ensayo se registrará en el registro internacional estándar de números de ensayos controlados aleatorios.

Los participantes serán reclutados de las clínicas ambulatorias de cirugía plástica Health Infirmary en Halifax, Nueva Escocia, Canadá. Los criterios de inclusión serán: Pacientes con tejido cicatricial que muestre características de cicatrización queloide (p. ej., tejido rojo elevado, contracturas, que se extienda más allá del límite de la herida original) Los procedimientos menores serán el sitio de escisión de la cicatriz e inyección intralesional según las condiciones óptimo para reparar en este entorno con iluminación constante, herramientas/equipos y personal de apoyo. Los criterios de exclusión serán: (1) la cicatriz no muestra ninguna característica distintiva de la cicatriz queloide; (2) autorreportado como embarazada y/o amamantando; (3) disfunción hepática, cardíaca o renal documentada; (4) pacientes con enfermedad de Cushing conocida o glaucoma; (5) antecedentes documentados de angioedema; (6) pacientes con diabetes; (7) pacientes que reciben tratamiento con cualquier medicamento antihipertensivo (8) pacientes que han tenido intentos previos de tratamiento de la cicatriz queloide; (9) pacientes menores de 18 años. Una vez que se haya identificado a los pacientes, se explicará la naturaleza del estudio y se obtendrá el consentimiento verbal y por escrito para el tratamiento y la participación en el estudio. Después del consentimiento, los pacientes serán aleatorizados electrónicamente al grupo de control (CN) o experimental (EX) en una proporción de 1:1. Los pacientes desconocerán la asignación del tratamiento. Se extraerán las siguientes variables de cada participante: (1) edad, (2) sexo, (3) tabaquismo y (4) comorbilidades.

La aleatorización se completará antes de que comience el ensayo para limitar el sesgo. Se usará Microsoft Excel para generar un número aleatorio de "1" o "2", indicando el grupo CN o EX, respectivamente. Para garantizar que haya una posibilidad limitada de descifrar los códigos de tratamiento, se utilizará una hoja de Excel de Microsoft para realizar un seguimiento de los participantes asignados y en poder de un tercero que no esté involucrado en el ensayo. Si un paciente desarrolla un evento adverso al tratamiento, el tercero descifrará el código y revelará solo su grupo asignado. El paciente en cuestión será retirado del estudio para garantizar la confidencialidad.

Una vez que los pacientes hayan sido identificados con una cicatriz queloide y hayan dado su consentimiento, se someterán a evaluaciones de referencia preoperatorias. El POSAS se utilizará para calificar una evaluación inicial de la cicatriz del participante. En esta evaluación inicial, los participantes serán estratificados en cicatrices queloides leves, moderadas y graves, y la aleatorización ocurrirá dentro de cada estrato utilizando su identificador de estudio asignado por el personal del estudio. Una vez que los participantes han sido asignados aleatoriamente a un tratamiento (experimento o control), una inyección intralesional de 0,5 ml de enalaprilato [1,25 mg/ml] + 0,5 ml de TAC [10 mg/ml] (para el grupo de intervención) o 1 ml de TAC [10 mg/ml] (para el grupo de control) se administrará bajo la supervisión del cirujano plástico tratante.

Todos los participantes se someterán a tratamiento quirúrgico en procedimientos menores en Halifax Infirmary bajo anestesia local por parte de un asistente de cirugía plástica (ML). El anestésico local se administrará de manera local usando Xylocaine 1% con 1:100,000 epinefrina (Aspen Pharmacare Canada Inc., Ontario, CAN). El 90% de la cicatriz queloide se extirpará de forma elíptica y se enviará a patología. La cicatriz restante se cerrará con una sutura de monofilamento absorbible de forma dérmica profunda. A continuación, se administrará la inyección del experimento o del control por vía intralesional en la cicatriz queloide restante. Luego se aplicará un pequeño vendaje.

El enalaprilato y el TAC son sustancias no tóxicas que se encuentran comúnmente en el ámbito hospitalario y se eliminan sin tomar precauciones, por lo que no es necesario ningún procedimiento de responsabilidad por el uso de estas sustancias durante la duración del ensayo clínico. Se permiten todos los medicamentos de rescate utilizados para tratar el improbable caso de una reacción alérgica. No hay antídotos disponibles para el uso de enalaprilato.

El seguimiento posoperatorio se completará en Halifax Health Infirmary. El criterio principal de valoración será la resolución de la cicatriz queloide o la mejora de la cicatriz queloide evaluada mediante las evaluaciones de PSOS. El criterio de valoración secundario será la recurrencia de su cicatriz queloide. Las evaluaciones POSAS realizadas por participantes cegados (para POSAS informado por el paciente) y evaluadores cegados del personal del estudio (para POSAS informado por el observador) se completarán a las 6, 12 y 52 semanas después de la inyección en la clínica de cirugía plástica general en Halifax. Enfermería. La evaluación general del estado de salud y el bienestar de los participantes se completará durante las mismas visitas de seguimiento para rastrear otras reacciones adversas a los tratamientos. Los pacientes también tendrán acceso al servicio de guardia de Cirugía Plástica en caso de tener alguna inquietud.

La interrupción del ensayo ocurrirá si la recurrencia de la cicatrización queloide es significativamente mayor (p<0,05) los que reciben el control.

Los pacientes pueden retirarse en cualquier momento sin consecuencias. Si un paciente retira toda su información hasta el momento del retiro, excluyendo la información demográfica, será eliminado del estudio. Los pacientes que se retiren serán reemplazados de forma aleatoria para garantizar un número adecuado de grupos CN y EX. Los pacientes que se retiran serán seguidos por su respectivo cirujano plástico como sería habitual para el tratamiento de cicatrices queloides.

Todos los pacientes del ensayo serán monitoreados en cada contacto con un profesional de la salud durante el ensayo para detectar posibles eventos adversos. Esto sucederá a las 0, 6, 12 y 52 semanas según el diseño del estudio. Los pacientes también podrán programar citas fuera del seguimiento normal. Serán evaluados en estos momentos. Los cirujanos plásticos y los evaluadores del estudio notificarán al investigador principal en caso de que ocurra un evento adverso. El investigador principal luego informará a Health Canada utilizando el formulario de reacciones adversas a medicamentos de inmediato. Los pacientes que desarrollen una reacción adversa al fármaco recibirán un seguimiento quincenal por parte del cirujano plástico tratante hasta el cese de los síntomas durante un mes. Los pacientes también tendrán acceso directo al servicio de guardia de Cirugía Plástica en caso de tener alguna inquietud.

Cada parámetro individual incluido en el POSAS, así como los puntajes generales, se analizarán mediante un ANOVA. Se realizarán comparaciones dentro de cada estrato (leve, moderado o grave) para identificar el efecto del tratamiento solo sin tener en cuenta la gravedad de la cicatriz evaluada al inicio. También se realizarán comparaciones entre estratos con el fin de determinar los niveles de eficacia de cada tratamiento con respecto a la gravedad basal de la cicatriz.

Debido a la falta de datos de tamaño del efecto informados sobre esta vía de administración para enalaprilato, no se puede proporcionar un análisis de potencia formal. Este estudio se plantea como una investigación exploratoria sobre la eficacia de enalapril en el tratamiento de cicatrices queloides en respuesta a los hallazgos usando losartan en modelos de ratas que demostraron su uso efectivo en la reducción de la incidencia de hipertrofia cuando se administra en el postoperatorio. Por esta razón, se determinó que 30 participantes era suficiente.

Cada parámetro incluido en el POSAS, así como los puntajes generales, dados como un valor numérico, se analizarán mediante un ANOVA. Este estudio utiliza un procedimiento de asignación al azar estratificado. Se realizarán comparaciones dentro de cada estrato (hipertrofia leve, moderada o severa) para identificar el efecto del tratamiento solo sin tener en cuenta la gravedad de la cicatriz evaluada al inicio. También se realizarán comparaciones entre estratos con el fin de determinar los niveles de eficacia de cada tratamiento con respecto a la gravedad basal de la cicatriz.

Los resultados de POSAS se recopilarán directamente en copias físicas de POSAS v2.0. Las dosis de tratamiento se registrarán en los archivos de visitas a la clínica y se transferirán a un archivo de estudio no identificado vinculado a los identificadores de estudio de los participantes para la documentación.

Todos los registros demográficos, las evaluaciones POSAS y cualquier otro dato relacionado con los participantes del estudio serán administrados por el investigador principal y el coordinador de la investigación. Los datos serán desidentificados por uno de estos dos individuos antes de que todo el personal del estudio pueda acceder a ellos y se los proporcione a la División de Cirugía Plástica. El investigador principal mantendrá un archivo de datos que alinee las identidades de los participantes con los identificadores del estudio.

Los datos del ensayo no identificados estarán disponibles solo para el personal del ensayo asignado identificado en esta solicitud. Los participantes no serán identificados de ninguna manera en informes o publicaciones como resultado de su participación en este ensayo. Todos los datos de ensayos no identificados se conservarán durante 25 años según los requisitos de Halifax Infirmary. Solo los datos requeridos por revistas científicas, agencias reguladoras u organizaciones aplicables se conservarán más allá de los 25 años.

Los ARB y los inhibidores de la ECA se han utilizado por vía subcutánea de manera segura en investigaciones de sus efectos sistémicos. El fracaso de enalarilat para reducir efectivamente la cicatriz queloide es equivalente a ningún tratamiento en la cicatriz y, por lo tanto, los participantes que respondan desfavorablemente a la inyección intervencionista tendrán la opción de completar un ciclo completo de tratamiento de control al final de su programa de evaluación de seguimiento. . Para mitigar el riesgo en el evento inesperado de una reacción alérgica y/o anafiláctica, los participantes serán monitoreados brevemente después de la inyección de enalapril.

Revisión y consentimiento informado del Consejo de Ética de la Investigación (REB) i. El consentimiento informado debe obtenerse según el SOP institucional para los requisitos (701) y la documentación (703) del consentimiento informado.

iii. Los efectos del sesgo relacionado con el estudio se minimizan mediante la asignación aleatoria de participantes en grupos de estudio de intervención o de control. Los pacientes participantes serán atendidos bajo el cuidado del investigador supervisor, el Dr. Michael Bezuhly, en la clínica de cirugía plástica general en Halifax Infirmary. Los participantes elegibles se determinan el día de la inyección después de que se haya asignado su grupo de estudio.

IV. Conflictos de interés: Los pacientes participantes serán tratados bajo el cuidado del investigador supervisor, el Dr. Michael Bezuhly, en la clínica de cirugía plástica general en Halifax Infirmary. El Dr. Bezuhly no tiene divulgaciones.

Confidencialidad de los participantes Todos los registros demográficos, las evaluaciones POSAS y cualquier otro dato relacionado con los participantes del estudio serán totalmente confidenciales. Evaluar y comparar las intervenciones realizadas en este estudio no requiere que los datos estén vinculados a pacientes específicos. Si un participante elige retirarse del estudio o en el caso de una auditoría, los datos del participante se anularán utilizando el identificador del estudio de ese participante. El investigador principal mantendrá un archivo de estos datos que alinea las identidades de los participantes con los identificadores del estudio.

Los datos del ensayo no identificados estarán disponibles solo para el personal del ensayo asignado identificado en esta solicitud. Los participantes no serán identificados de ninguna manera en informes o publicaciones como resultado de su participación en este ensayo. Todos los datos de ensayos no identificados se conservarán durante 25 años según los requisitos de Halifax Infirmary.

Modificación y descontinuación del estudio Los participantes del estudio pueden retirar su consentimiento e inclusión en el estudio en cualquier momento. No se recopilarán más datos de estos participantes y su información existente se excluirá de los análisis de datos posteriores. La Junta de Ética de Investigación de Halifax Infirmary y el investigador principal se reservan el derecho de terminar el reclutamiento de pacientes o cancelar el estudio en cualquier momento.