Intra-laesionale ACE-remmer voor de behandeling van keloïde littekens

Intralesionale injectie van corticosteroïden zoals triamcinolonacetonide (TAC) voor de behandeling van keloïdlittekens wordt vaak gebruikt als eerstelijnsbehandeling vanwege hun gemakkelijke toediening en relatief lage kosten. Dit medicijn verzacht verdere littekengroei door lokale vasoconstrictie te vergroten en tegelijkertijd lokale ontsteking op de plaats van littekenhypertrofie te verminderen.

Angiotensine II is een actief peptidehormoon dat wordt geproduceerd door een cascade van reacties om zijn uiteindelijke vorm te creëren. Angiotensin converting enzyme (ACE)-remmers, zoals enalapril, remmen competitief het enzym dat angiotensine I omzet in angiotensine II. Angiotensine II-receptorblokkers, zoals losartan, remmen competitief de receptor. Beide veroorzaken een afname van de actieve vorm van angiotensine II en door angiotensine II geïnduceerde vasoconstrictie, wat resulteert in een lagere bloeddruk. In rattenmodellen is aangetoond dat losartan de incidentie van littekenhypertrofie effectief vermindert wanneer het postoperatief wordt toegediend. Littekenhypertrofie is een kenmerk van keloïde littekens, aangezien er een overactivering is van de wondgenezingscascade in zowel hypertrofische als keloïde littekens. Aangezien de vaatverwijdende effecten kunnen worden opgewekt zonder metabolisme door de lever, wordt verondersteld dat lokale injectie van een ACE-remmer of een ARB de lokale effecten van hypertrofie in littekens effectief vermindert.

Enalaprilaat is een ACE-remmer die wordt gebruikt om hypertensie te behandelen en in intraveneuze vorm wordt toegediend. Het is goedgekeurd door Health Canada voor dit gebruik. TAC is een synthetische glucocorticoïde corticosteroïde met een duidelijke ontstekingsremmende werking. Het is goedgekeurd door Health Canada. Het is geschikt voor intradermale, intra-articulaire en intrabursale injectie.

In deze studie zijn de onderzoekers van plan een gerandomiseerde controlestudie uit te voeren om de werkzaamheid te bepalen van intralesionale injectie van enalaprilaat, een ACE-remmer, voor de behandeling van keloïde littekens. De huidige praktijkstandaard bij de Halifax Infirmary bestaat uit excisie van ongeveer 90% van het keloïdlitteken en vervolgens seriële injecties van TAC op het moment van excisie en vervolgens elke 6 weken voor in totaal drie injecties. De onderzoekers zijn van plan deze methode te testen tegen het injecteren van een combinatie van TAC + enalaprilaat. De proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de Canadese richtlijnen voor goede klinische praktijken en de onderzoeksethische raad van de Nova Scotia Health Authority.

De onderzoekers stellen een dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie voor om het gebruik van toevoeging van enalaprilaat aan TCA voor intralesionale injectie in een keloïde litteken te testen. Dit zal worden vergeleken met injectie van alleen TCA, de standaardbehandeling voor keloïde littekens. Het doel van deze proef is verbetering van het keloïdlitteken met het gebruik van enalaprilaat zoals gemeten door de Patient and Observer Scar Assessment Scale.

Deze studie zal een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie bij mensen zijn. In overeenstemming met de CONSORT-richtlijnen (Consolidated Standards of Reporting Trials), zal deze studie worden geregistreerd bij het International Standard Randomized Controlled Trial Number-register.

Deelnemers zullen worden gerekruteerd uit de poliklinieken voor plastische chirurgie van de Health Infirmary in Halifax, Nova Scotia, Canada. Inclusiecriteria zijn: Patiënten met littekenweefsel dat kenmerken van keloïdlittekens vertoont (bijv. verheven, rood weefsel, contracturen, strekt zich uit tot buiten de grens van de oorspronkelijke wond) Kleine ingrepen zijn de plaats van littekenexcisie en intra-laesie-injectie, afhankelijk van de omstandigheden optimaal voor reparatie in deze omgeving met consistente verlichting, gereedschap/apparatuur en ondersteunend personeel. Uitsluitingscriteria zijn: (1) litteken vertoont geen onderscheidende kenmerken van keloïdaal litteken; (2) zelf gerapporteerd als zwanger en/of borstvoeding gevend; (3) gedocumenteerde lever-, hart- of nierdisfunctie; (4) patiënten met bekende ziekte van Cushing of glaucoom; (5) gedocumenteerde geschiedenis van angio-oedeem; (6) patiënten met diabetes; (7) patiënten die worden behandeld met antihypertensiva (8) patiënten die eerdere pogingen hebben ondernomen om het keloïde litteken te behandelen; (9) patiënten jonger dan 18 jaar. Zodra patiënten zijn geïdentificeerd, zal de aard van het onderzoek worden uitgelegd en zal mondeling en schriftelijk toestemming worden verkregen voor behandeling en deelname aan het onderzoek. Na toestemming worden patiënten elektronisch gerandomiseerd naar de controlegroep (CN) of de experimentele groep (EX) in een verhouding van 1:1. Patiënten zullen niet op de hoogte zijn van de toewijzing van behandelingen. Van elke deelnemer worden de volgende variabelen geëxtraheerd: (1) leeftijd, (2) geslacht, (3) rookstatus en (4) comorbiditeit.

Randomisatie zal worden voltooid voordat het onderzoek begint om vertekening te beperken. Microsoft Excel wordt gebruikt om een ​​willekeurig getal van "1" of "2" te genereren, waarmee respectievelijk de CN- of EX-groep wordt aangegeven. Om ervoor te zorgen dat de kans op het overtreden van behandelingscodes beperkt is, wordt een Excel-blad van Microsoft gebruikt om de toegewezen deelnemers bij te houden en wordt het bijgehouden door een derde partij die niet betrokken is bij het onderzoek. Mocht een patiënt een bijwerking van de behandeling krijgen, dan zal de derde partij de code breken en alleen de aan hen toegewezen groep onthullen. De patiënt in kwestie wordt dan uit het onderzoek verwijderd om de vertrouwelijkheid te waarborgen.

Zodra patiënten zijn geïdentificeerd met een keloïdlitteken en ermee hebben ingestemd, ondergaan ze preoperatieve basislijnbeoordelingen. De POSAS zal worden gebruikt om een ​​basisevaluatie van het litteken van de deelnemer te beoordelen. Bij deze eerste evaluatie worden de deelnemers gestratificeerd in milde, matige en ernstige keloïde littekens, en randomisatie vindt plaats binnen elk stratum met behulp van hun onderzoeksidentificatie die is toegewezen door het onderzoekspersoneel. Nadat de deelnemers willekeurig een behandeling (experiment of controle) hebben gekregen, wordt een intralesionale injectie van ofwel 0,5 ml enalaprilaat [1,25 mg/ml] + 0,5 ml TAC [10 mg/ml] (voor interventiegroep) of 1 ml TAC [10 mg/ml] (voor de controlegroep) zal worden toegediend onder toezicht van een behandelend plastisch chirurg.

Alle deelnemers ondergaan een chirurgische behandeling in kleine ingrepen in de Halifax Infirmary onder plaatselijke verdoving door een plastische chirurgie (ML). Lokale verdoving zal op lokale wijze worden toegediend met Xylocaïne 1% met 1:100.000 epinefrine (Aspen Pharmacare Canada Inc., Ontario, CAN). 90% van het keloïde litteken wordt op een elliptische manier weggesneden en verzonden voor pathologie. Het resterende litteken wordt op een diepe dermale manier gesloten met een resorbeerbare monofilamenthechting. Injectie van het experiment of de controle zal vervolgens intra-laesioneel worden toegediend in het resterende keloïdlitteken. Daarna wordt er een klein verband aangebracht.

Enalaprilaat en TAC zijn niet-toxische stoffen die gewoonlijk in het ziekenhuis worden aangetroffen en zonder voorzorgsmaatregelen worden verwijderd. Daarom zijn er geen verantwoordingsprocedures nodig voor het gebruik van deze stoffen voor de duur van de klinische proef. Alle reddingsmedicijnen die worden gebruikt om het onwaarschijnlijke geval van een allergische reactie te behandelen, zijn toegestaan. Er zijn geen antidota beschikbaar voor het gebruik van enalaprilaat.

Postoperatieve follow-up vindt plaats in de Halifax Health Infirmary. Het primaire eindpunt is het verdwijnen van het keloïdlitteken of verbetering van het keloïdlitteken, beoordeeld aan de hand van de PSOS-evaluaties. Het secundaire eindpunt is herhaling van hun keloïde litteken. POSAS-evaluaties uitgevoerd door geblindeerde deelnemers (voor door de patiënt gerapporteerde POSAS) en geblindeerde beoordelaars van het onderzoekspersoneel (voor door de waarnemer gerapporteerde POSAS) zullen 6, 12 en 52 weken na de injectie worden voltooid in de algemene kliniek voor plastische chirurgie in de Halifax Ziekenboeg. Tijdens dezelfde vervolgbezoeken zal een algemene beoordeling van de gezondheidstoestand en het welzijn van de deelnemers worden uitgevoerd om andere bijwerkingen van behandelingen op te sporen. Patiënten hebben ook toegang tot de wachtdienst voor plastische chirurgie als ze zich zorgen maken.

Beëindiging van het onderzoek vindt plaats als herhaling van keloïdlittekens significant hoger is (p<0,05) degenen die de controle krijgen.

Patiënten kunnen zich op elk moment terugtrekken zonder gevolgen. Als een patiënt al zijn informatie tot het moment van terugtrekking terugtrekt, met uitzondering van demografische informatie, wordt deze uit het onderzoek verwijderd. Patiënten die zich terugtrekken, worden gerandomiseerd vervangen om te zorgen voor een geschikt aantal CN- en EX-groepen. Patiënten die zich terugtrekken, zullen worden opgevolgd door hun respectievelijke plastisch chirurg, zoals gebruikelijk is voor de behandeling van keloïdlittekens.

Alle proefpatiënten zullen bij elk contact met een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg tijdens de proef worden gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen. Dit gebeurt op 0, 6, 12 en 52 weken volgens het onderzoeksontwerp. Patiënten kunnen ook afspraken inplannen buiten de normale follow-up om. Op deze momenten worden ze beoordeeld. Plastisch chirurgen en studiebeoordelaars zullen de hoofdonderzoeker op de hoogte stellen als zich een ongewenst voorval voordoet. De hoofdonderzoeker rapporteert dan onmiddellijk aan Health Canada met behulp van het formulier voor bijwerkingen. Patiënten die een bijwerking ontwikkelen, zullen tweewekelijks worden gecontroleerd door hun behandelend plastisch chirurg totdat de symptomen gedurende een maand zijn verdwenen. Patiënten hebben ook direct toegang tot de wachtdienst voor plastische chirurgie als ze zich zorgen maken

Elke individuele parameter die in de POSAS is opgenomen, evenals de algemene scores, worden geanalyseerd met behulp van een ANOVA. Er zullen vergelijkingen worden gemaakt binnen elke laag (licht, matig of ernstig) om het effect van de behandeling alleen te identificeren zonder rekening te houden met de ernst van het litteken dat bij aanvang is beoordeeld. Er zullen ook vergelijkingen worden gemaakt tussen de lagen om te bepalen of de werkzaamheidsniveaus van elke behandeling in verhouding staan ​​tot de ernst van het litteken bij aanvang.

Vanwege het ontbreken van gegevens over de effectgrootte die over deze toedieningsweg voor enalaprilaat zijn gerapporteerd, kan een formele poweranalyse niet worden gegeven. Deze studie doet zich voor als een verkennend onderzoek naar de werkzaamheid van enalapril bij de behandeling van keloïde littekens als reactie op bevindingen met losartan in rattenmodellen die het effectieve gebruik ervan bij de vermindering van de incidentie van hypertrofie aantoonden bij postoperatieve toediening. Om deze reden werd vastgesteld dat 30 deelnemers voldoende was.

Elke parameter die is opgenomen in de POSAS, evenals de algemene scores, gegeven als een numerieke waarde, zal worden geanalyseerd met behulp van een ANOVA. Deze studie maakt gebruik van een gestratificeerde randomisatieprocedure. Er zullen vergelijkingen worden gemaakt binnen elke laag (lichte, matige of ernstige hypertrofie) om het effect van de behandeling alleen te identificeren zonder rekening te houden met de ernst van het litteken dat bij aanvang is beoordeeld. Er zullen ook vergelijkingen worden gemaakt tussen de lagen om te bepalen of de werkzaamheidsniveaus van elke behandeling in verhouding staan ​​tot de ernst van het litteken bij aanvang.

POSAS-resultaten worden direct verzameld op fysieke exemplaren van POSAS v2.0. Behandelingsdoseringen worden geregistreerd in dossiers van kliniekbezoeken en overgebracht naar een geanonimiseerd onderzoeksdossier gekoppeld aan identificatiegegevens van deelnemers voor documentatie.

Alle demografische gegevens, POSAS-evaluaties en alle andere gegevens met betrekking tot studiedeelnemers worden beheerd door de hoofdonderzoeker en onderzoekscoördinator. De gegevens worden door een van deze twee personen geanonimiseerd voordat ze toegankelijk worden voor alle onderzoeksmedewerkers en worden verstrekt aan de afdeling Plastische Chirurgie. De hoofdonderzoeker zal een bestand bijhouden met gegevens die de identiteit van de deelnemers afstemmen op de onderzoeksidentificaties.

Geanonimiseerde proefgegevens zijn alleen beschikbaar voor toegewezen proefpersoneel dat in deze aanvraag is geïdentificeerd. Deelnemers zullen op geen enkele manier worden geïdentificeerd in rapporten of publicaties als gevolg van deelname aan dit onderzoek. Alle geanonimiseerde onderzoeksgegevens worden 25 jaar bewaard volgens de vereisten van Halifax Infirmary. Alleen gegevens die vereist zijn door wetenschappelijke tijdschriften, regelgevende instanties of toepasselijke organisaties worden langer dan 25 jaar bewaard.

ARB's en ACE-remmers zijn veilig subcutaan gebruikt bij onderzoeken naar de systemische effecten ervan. Het falen van enalarilaat om het keloïdlitteken effectief te verminderen, staat gelijk aan geen behandeling van het litteken en daarom krijgen deelnemers die ongunstig reageren op interventionele injectie de mogelijkheid om een ​​volledige controlekuur af te ronden aan het einde van hun follow-up evaluatieschema . Om het risico te verkleinen in het onverwachte geval van een allergische en/of anafylactische reactie, zullen deelnemers kort worden gecontroleerd na injectie met enalapril.

Onderzoek door de Research Ethics Board (REB) en geïnformeerde toestemming i. Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen volgens de institutionele SOP voor vereisten (701) en documentatie (703) van geïnformeerde toestemming.

iii. Effecten van studiegerelateerde vooringenomenheid worden geminimaliseerd door de gerandomiseerde toewijzing van deelnemers aan controle- of interventionele studiegroepen. Deelnemende patiënten zullen worden behandeld onder toezicht van toezichthoudend onderzoeker, dr. Michael Bezuhly, in de algemene kliniek voor plastische chirurgie in de Halifax Infirmary. Deelnemers die in aanmerking komen worden bepaald op de dag van de injectie nadat hun studiegroep is toegewezen.

iv. Belangenconflicten: Deelnemende patiënten worden behandeld onder de hoede van toezichthoudend onderzoeker, dr. Michael Bezuhly, in de algemene kliniek voor plastische chirurgie in de Halifax Infirmary. Dr. Bezuhly heeft geen onthullingen.

Vertrouwelijkheid van deelnemers Alle demografische gegevens, POSAS-evaluaties en alle andere gegevens met betrekking tot studiedeelnemers zijn volledig vertrouwelijk. Voor het beoordelen en vergelijken van de ingrepen die in dit onderzoek zijn gedaan, hoeven geen gegevens te worden gekoppeld aan specifieke patiënten. Als een deelnemer ervoor kiest om zich terug te trekken uit het onderzoek of in het geval van een audit, worden de deelnemersgegevens geanonimiseerd met behulp van de identificatiecode van die deelnemer. Een bestand met deze gegevens waarin de identiteit van de deelnemers wordt uitgelijnd met de identificatiegegevens van het onderzoek, wordt bijgehouden door de hoofdonderzoeker.

Geanonimiseerde proefgegevens zijn alleen beschikbaar voor toegewezen proefpersoneel dat in deze aanvraag is geïdentificeerd. Deelnemers zullen op geen enkele manier worden geïdentificeerd in rapporten of publicaties als gevolg van deelname aan dit onderzoek. Alle geanonimiseerde onderzoeksgegevens worden 25 jaar bewaard volgens de Halifax Infirmary-vereisten.

Studiewijziging en beëindiging Studiedeelnemers kunnen hun toestemming en deelname aan de studie op elk moment intrekken. Verdere gegevens van deze deelnemers worden niet verzameld en hun bestaande informatie wordt uitgesloten van verdere gegevensanalyses. De Halifax Infirmary Research Ethics Board en de hoofdonderzoeker behouden zich het recht voor om op elk moment de rekrutering van patiënten te beëindigen of het onderzoek te annuleren.