Intra-lezionální ACE inhibitor pro léčbu keloidních jizev

Intralezionální injekce kortikosteroidů, jako je triamcinolon acetonid (TAC) pro léčbu keloidních jizev, se často používají jako terapie první volby kvůli jejich snadnému podávání a relativně nízké ceně. Tento lék zmírňuje další růst jizev zvýšením lokální vazokonstrikce a současným snížením lokálního zánětu v místě hypertrofie jizvy.

Angiotensin II je aktivní peptidový hormon, který je produkován kaskádou reakcí, aby vytvořil svou konečnou formu. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), jako je enalapril, kompetitivně inhibují enzym, který přeměňuje angiotenzin I na angiotenzin II. Blokátory receptoru angiotenzinu II, jako je losartan, kompetitivně inhibují receptor. Oba způsobují pokles aktivní formy angiotensinu II a angiotensinem II indukované vazokonstrikce, což má za následek nižší krevní tlak. U krysích modelů bylo prokázáno, že losartan účinně snižuje výskyt hypertrofie jizev při pooperačním podání. Hypertrofie jizev je charakteristickým znakem keloidních jizev, protože dochází k nadměrné aktivaci kaskády hojení ran u hypertrofických i keloidních jizev. Protože jeho vazodilatační účinky mohou být vyvolány bez metabolismu játry, předpokládá se, že lokální injekce buď inhibitoru ACE nebo ARB účinně sníží lokální účinky hypertrofie v jizvách.

Enalaprilát je ACE-inhibitor, který se používá k léčbě hypertenze a podává se v intravenózní formě. Pro toto použití je schválen Health Canada. TAC je syntetický glukokortikoidní kortikosteroid s výrazným protizánětlivým účinkem. Je schváleno Health Canada. Je vhodný pro intradermální, intraartikulární a intraburzální injekci.

V této studii vědci plánují provést randomizovanou kontrolní studii ke stanovení účinnosti intralezionální injekce enalaprilátu, ACE-inhibitoru, pro léčbu keloidních jizev. Současný standard praxe na ošetřovně v Halifaxu sestává z excize přibližně 90 % keloidní jizvy a poté sériových injekcí TAC v době excize a poté každých 6 týdnů, celkem tři injekce. Výzkumníci plánují testovat tuto metodu proti injekci kombinace TAC + enalaprilát. Zkouška bude provedena v souladu s protokolem, kanadskými směrnicemi pro správnou klinickou praxi a etickou radou pro výzkum Zdravotního úřadu Nového Skotska.

Výzkumníci navrhují dvojitě zaslepenou randomizovanou kontrolovanou studii k testování použití přidání enalaprilátu k TCA pro intralezionální injekci do keloidní jizvy. To bude porovnáno s injekcí samotného TCA, což je standard péče o keloidní jizvy. Cílem této studie je zlepšení keloidní jizvy s použitím enalaprilátu, jak bylo měřeno pomocí škály pro hodnocení jizev pacienta a pozorovatele.

Tato studie bude randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie na lidech. V souladu s pokyny CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) bude tato studie registrována v registru International Standard Randomized Controlled Trial Number.

Účastníci se budou rekrutovat z ambulancí plastické chirurgie Health Infirmary v Halifaxu, Nové Skotsko, Kanada. Kritéria pro zařazení budou: Pacienti s jizvovou tkání vykazující rysy keloidního jizvení (např. vyvýšená, červená tkáň, kontraktury, přesahující hranici původní rány) Menšími procedurami budou místo excize jizvy a intra-lezionální injekce podle stavu optimální pro opravu v tomto nastavení s konzistentním osvětlením, nástroji/vybavením a podpůrným personálem. Kritéria vyloučení budou: (1) jizva nevykazuje žádné rozlišovací znaky keloidní jizvy; (2) sama o sobě hlášena jako těhotná a/nebo kojící; (3) dokumentovaná dysfunkce jater, srdce nebo ledvin; (4) pacienti se známou Cushingovou chorobou nebo glaukomem; (5) zdokumentovaná anamnéza angioedému; (6) pacienti s diabetem; (7) pacienti léčení jakýmikoli antihypertenzními léky (8) pacienti, kteří se již dříve pokusili o léčbu keloidní jizvy; (9) pacientů mladších 18 let. Jakmile budou pacienti identifikováni, bude vysvětlena povaha studie a bude získán ústní a písemný souhlas s léčbou a zapojením do studie. Po souhlasu budou pacienti elektronicky randomizováni buď do kontrolní (CN) nebo experimentální (EX) skupiny v poměru 1:1. Pacienti nebudou vědět o přidělení léčby. Od každého účastníka budou extrahovány následující proměnné: (1) věk, (2) pohlaví, (3) kouření a (4) komorbidity.

Randomizace bude dokončena před zahájením zkoušky, aby se omezila zaujatost. Microsoft excel bude použit ke generování náhodného čísla buď "1" nebo "2", označující buď skupinu CN nebo EX. Aby bylo zajištěno, že existuje jen omezená možnost prolomení léčebných kódů, bude se ke sledování přiřazených účastníků používat tabulka Microsoft Excel, která bude držena třetí stranou, která se na zkoušce nijak nepodílí. Pokud by se u pacienta objevila nežádoucí příhoda k léčbě, třetí strana prolomí kód a odhalí pouze jí přiřazenou skupinu. Dotyčný pacient bude poté ze studie vyřazen, aby byla zajištěna důvěrnost.

Jakmile budou pacienti identifikováni s keloidní jizvou a budou souhlasit, podstoupí předoperační základní vyšetření. POSAS bude použit k hodnocení základního hodnocení jizvy účastníka. Při tomto počátečním hodnocení budou účastníci stratifikováni na mírné, střední a těžké keloidní jizvy a v každé vrstvě proběhne randomizace pomocí jejich studijního identifikátoru přiděleného studijním personálem. Jakmile byla účastníkům náhodně přidělena léčba (experiment nebo kontrola), intralezionální injekce buď 0,5 ml enalaprilátu [1,25 mg/ml] + 0,5 ml TAC [10 mg/ml] (pro intervenční skupinu) nebo 1 ml TAC [10 mg/ml] (pro kontrolní skupinu) bude podáván v péči ošetřujícího plastického chirurga.

Všichni účastníci podstoupí chirurgické ošetření v rámci menších výkonů na ošetřovně v Halifaxu v lokální anestezii ošetřujícím plastickou chirurgií (ML). Lokální anestetikum bude podáváno místním způsobem za použití xylokainu 1% s 1:100 000 adrenalinu (Aspen Pharmacare Canada Inc., Ontario, CAN). 90 % keloidní jizvy bude vyříznuto eliptickým způsobem a odesláno na patologii. Zbývající jizva bude uzavřena vstřebatelným monofilním stehem hlubokým dermálním způsobem. Injekce buď experimentu nebo kontroly bude poté aplikována intra-lezionálně do zbývající keloidní jizvy. Poté bude aplikován malý obvaz.

Enalaprilát a TAC jsou netoxické látky, které se běžně vyskytují v nemocničním prostředí a likvidují se bez použití preventivních opatření, proto nejsou nutné žádné postupy zodpovědné za používání těchto látek po dobu trvání klinické studie. Všechny záchranné léky používané k léčbě nepravděpodobné alergické reakce jsou povoleny. Pro použití enalaprilátu nejsou k dispozici žádná antidota.

Pooperační sledování bude dokončeno v Halifax Health Infirmary. Primárním cílovým parametrem bude vymizení keloidní jizvy nebo zlepšení keloidní jizvy hodnocené pomocí hodnocení PSOS. Sekundárním koncovým bodem bude recidiva jejich keloidní jizvy. Hodnocení POSAS prováděná zaslepenými účastníky (pro pacienty hlášené POSAS) a zaslepenými hodnotícími zaměstnanci studie (pro pozorovatele hlášené POSAS) budou dokončena 6-, 12- a 52 týdnů po injekci na klinice všeobecné plastické chirurgie v Halifaxu Ošetřovna. Obecné hodnocení zdravotního stavu a pohody účastníka bude dokončeno během stejných následných návštěv za účelem sledování dalších nežádoucích reakcí na léčbu. Pacienti budou mít také přístup k pohotovostní službě plastické chirurgie, pokud budou mít jakékoli obavy.

K přerušení studie dojde, pokud je recidiva keloidních jizev významně vyšší (p<0,05) kteří přijímají kontrolu.

Pacienti mohou kdykoli odstoupit bez následků. Pokud pacient odvolá všechny své informace až do načasování stažení, s výjimkou demografických informací, budou ze studie odstraněny. Pacienti, kteří odstoupí, budou nahrazeni náhodným způsobem, aby byl zajištěn vhodný počet skupin CN a EX. Pacienti, kteří odejdou, budou sledováni jejich příslušným plastickým chirurgem, jak by bylo obvyklé pro léčbu keloidních jizev.

Všichni pacienti ve studii budou při každém kontaktu se zdravotnickým pracovníkem během studie sledováni kvůli potenciálním nežádoucím účinkům. K tomu dojde v 0, 6, 12 a 52 týdnech podle plánu studie. Pacienti si také budou moci naplánovat schůzky mimo běžné sledování. V těchto časech budou vyhodnoceny. Plastičtí chirurgové a hodnotitelé studií oznámí hlavnímu zkoušejícímu, pokud dojde k nežádoucí příhodě. Hlavní zkoušející pak okamžitě podá zprávu organizaci Health Canada pomocí formuláře Nežádoucí účinky léků. Pacienti, u kterých se rozvine nežádoucí léková reakce, budou sledováni jednou za dva týdny svým ošetřujícím plastickým chirurgem, dokud symptomy neustanou po dobu jednoho měsíce. Pacienti budou mít také přímý přístup k pohotovostní službě plastické chirurgie, pokud budou mít jakékoli obavy

Každý jednotlivý parametr zahrnutý v POSAS, stejně jako celkové skóre, bude analyzován pomocí ANOVA. Srovnání bude provedeno v rámci každé vrstvy (mírné, střední nebo těžké), aby se identifikoval účinek samotné léčby bez ohledu na závažnost jizvy hodnocenou na začátku. Budou také provedena srovnání mezi jednotlivými vrstvami, aby se určilo, zda úrovně účinnosti každého ošetření s ohledem na výchozí závažnost jizvy.

Vzhledem k nedostatku údajů o velikosti účinku hlášených o tomto způsobu podání enalaprilátu nelze poskytnout formální analýzu síly. Tato studie představuje explorativní výzkum účinnosti enalaprilu při léčbě keloidních jizev v reakci na zjištění s použitím losartanu na potkaních modelech, které prokázaly jeho účinné použití při snižování výskytu hypertrofie při pooperačním podání. Z tohoto důvodu bylo 30 účastníků stanoveno jako dostačující.

Každý parametr zahrnutý v POSAS, stejně jako celkové skóre, dané jako číselná hodnota, bude analyzován pomocí ANOVA. Tato studie používá stratifikovanou randomizační proceduru. Provedou se srovnání v rámci každé vrstvy (mírná, střední nebo závažná hypertrofie), aby se identifikoval účinek samotné léčby bez ohledu na závažnost jizvy hodnocenou na začátku. Budou také provedena srovnání mezi jednotlivými vrstvami, aby se určilo, zda úrovně účinnosti každého ošetření s ohledem na výchozí závažnost jizvy.

Výsledky POSAS budou shromažďovány přímo do fyzických kopií POSAS v2.0. Léčebné dávky budou zaznamenány do souborů s návštěvami kliniky a přeneseny do neidentifikovaného souboru studie spojeného s identifikátory účastnické studie pro dokumentaci.

Všechny demografické záznamy, hodnocení POSAS a jakákoli další data týkající se účastníků studie budou spravována primárním výzkumníkem a koordinátorem výzkumu. Údaje budou deidentifikovány jedním z těchto dvou jedinců, než budou přístupné všem pracovníkům studie a poskytnuty oddělení plastické chirurgie. Hlavní zkoušející bude udržovat soubor údajů, které přiřazují identity účastníků k identifikátorům studie.

Údaje z neidentifikované studie budou dostupné pouze přidělenému personálu studie uvedenému v této žádosti. Účastníci nebudou žádným způsobem identifikováni ve zprávách nebo publikacích jako výsledek účasti v tomto hodnocení. Všechny neidentifikované údaje ze zkoušek budou uchovávány po dobu 25 let podle požadavků Halifax Infirmary. Po dobu 25 let budou uchovávána pouze data vyžadovaná vědeckými časopisy, regulačními agenturami nebo příslušnými organizacemi.

ARB a ACE inhibitory byly subkutánně bezpečně použity při zkoumání jejich systémových účinků. Selhání enalarilatu při účinné redukci keloidní jizvy je ekvivalentní žádné léčbě na jizvě, a proto účastníci, kteří reagují nepříznivě na intervenční injekci, dostanou možnost dokončit celý cyklus kontrolní léčby na konci svého plánu následného hodnocení . Aby se zmírnilo riziko v neočekávaném případě alergické a/nebo anafylaktické reakce, budou účastníci po injekci enalaprilu krátce sledováni.

Kontrola a informovaný souhlas Rady pro etiku výzkumu (REB) i. Informovaný souhlas je třeba získat podle institucionálního SOP pro požadavky (701) a dokumentace (703) informovaného souhlasu.

iii. Účinky zkreslení souvisejících se studií jsou minimalizovány náhodným přiřazením účastníků do kontrolních nebo intervenčních studijních skupin. Zúčastněné pacienty budou ošetřeny pod dohledem vedoucího výzkumníka Dr. Michaela Bezuhlyho na klinice všeobecné plastické chirurgie na ošetřovně v Halifaxu. Způsobilí účastníci se určí v den injekce poté, co byla přidělena jejich studijní skupina.

iv. Střet zájmů: S pacienty zúčastněnými bude zacházet pod dohledem vedoucího výzkumníka Dr. Michaela Bezuhlyho na klinice všeobecné plastické chirurgie na ošetřovně v Halifaxu. Dr. Bezuhly nemá žádné informace.

Důvěrnost účastníků Všechny demografické záznamy, hodnocení POSAS a jakákoli další data týkající se účastníků studie budou zcela důvěrné. Hodnocení a porovnávání intervencí provedených v této studii nevyžaduje spojení údajů s konkrétními pacienty. Pokud se účastník rozhodne odstoupit ze studie nebo v případě auditu, data účastníka budou deidentifikována pomocí identifikátoru studie daného účastníka. Hlavní zkoušející bude uchovávat soubor těchto údajů, které přiřazují identity účastníků k identifikátorům studie.

Údaje z neidentifikované studie budou dostupné pouze přidělenému personálu studie uvedenému v této žádosti. Účastníci nebudou žádným způsobem identifikováni ve zprávách nebo publikacích jako výsledek účasti v tomto hodnocení. Všechny neidentifikované údaje ze zkoušek budou uchovávány po dobu 25 let v souladu s požadavky Halifax Infirmary.

Úprava a ukončení studie Účastníci studie mohou svůj souhlas a zařazení do studie kdykoli odvolat. Další údaje pro tyto účastníky nebudou shromažďovány a jejich stávající informace budou z dalších analýz dat vyloučeny. Etická rada pro výzkum nemocnice Halifax a hlavní zkoušející mají právo kdykoli ukončit nábor pacientů nebo zrušit studii.