Intralesjonell ACE-hemmer for behandling av keloid arr

Intralesional injeksjon av kortikosteroider som triamcinolonacetonid (TAC) for behandling av keloidarr brukes ofte som førstelinjebehandling på grunn av deres enkle administrasjon og relativt lave kostnader. Denne medisinen reduserer ytterligere arrvekst ved å øke lokal vasokonstriksjon og samtidig redusere lokal betennelse på stedet for arrhypertrofi.

Angiotensin II er et aktivt peptidhormon som produseres av en kaskade av reaksjoner for å skape sin endelige form. Angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere, som enalapril, hemmer konkurransedyktig enzymet som omdanner angiotensin I til angiotensin II. Angiotensin II-reseptorblokkere, som losartan, hemmer reseptoren kompetitivt. Begge forårsaker en reduksjon i den aktive formen av angiotensin II og angiotensin II-indusert vasokonstriksjon, noe som resulterer i lavere blodtrykk. Losartan er vist i rottemodeller å effektivt redusere forekomsten av arrhypertrofi når det administreres postoperativt. Arrhypertrofi er et kjennetegn på keloid arrdannelse da det er en overaktivering av sårhelingskaskaden i både hypertrofiske og keloide arr. Siden dens vasodilatative effekter kan fremkalles uten metabolisme i leveren, antas lokal injeksjon av enten og ACE-hemmer eller en ARB effektivt å redusere de lokale effektene av hypertrofi i arr.

Enalaprilat er en ACE-hemmer som brukes til å behandle hypertensjon og gis i intravenøs form. Den er godkjent av Health Canada for denne bruken. TAC er et syntetisk glukokortikoid kortikosteroid med markert antiinflammatorisk virkning. Det er godkjent av Health Canada. Den er egnet for intradermal, intraartikulær og intrabursal injeksjon.

I denne studien planlegger etterforskerne å gjennomføre en randomisert kontrollforsøk for å bestemme effekten av intralesjonsinjeksjon av enalaprilat, en ACE-hemmer, for behandling av keloid arrdannelse. Gjeldende standard for praksis ved Halifax Infirmary består av eksisjon av omtrent 90 % av keloidarret og deretter serieinjeksjoner av TAC ved eksisjonstidspunktet og deretter hver 6. uke for totalt tre injeksjoner. Etterforskerne planlegger å teste denne metoden mot injeksjon av en kombinasjon av TAC + enalaprilat. Utprøvingen vil bli gjennomført i samsvar med protokollen, kanadiske retningslinjer for god klinisk praksis og forskningsetisk styre til Nova Scotia Health Authority.

Etterforskerne foreslår en dobbeltblind randomisert kontrollert studie for å teste bruken av å legge til enalaprilat til TCA for intralesjonell injeksjon i et keloid arr. Dette vil bli sammenlignet med injeksjon av TCA alene, standarden for omsorg for keloid arrdannelse. Målet med denne studien er forbedring av keloid-arret ved bruk av enalaprilat målt med Patient and Observer Scar Assessment Scale.

Denne studien vil være en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert human klinisk studie. I samsvar med CONSORT-retningslinjene (Consolidated Standards of Reporting Trials) vil denne prøven bli registrert hos International Standard Randomized Controlled Trial Number-registeret.

Deltakerne vil bli rekruttert fra Health Infirmary plastisk kirurgi poliklinikker i Halifax, Nova Scotia, Canada. Inklusjonskriterier vil være: Pasienter med arrvev som viser trekk ved keloid arrdannelse (f.eks. hevet, rødt vev, kontrakturer, strekker seg utover grensen til det opprinnelige såret) Mindre prosedyrer vil være stedet for arreksisjon og intralesjonsinjeksjon ettersom forholdene er optimal for reparasjon i denne innstillingen med konsekvent belysning, verktøy/utstyr og støttepersonell. Eksklusjonskriterier vil være: (1) arr viser ikke noen kjennetegn ved keloidt arr; (2) selvrapportert som gravid og/eller ammer; (3) dokumentert lever-, hjerte- eller nyredysfunksjon; (4) pasienter med kjent Cushings sykdom eller glaukom; (5) dokumentert historie med angioødem; (6) pasienter med diabetes; (7) pasienter som behandles med antihypertensive medisiner (8) pasienter som har hatt tidligere forsøk på behandling av keloidarret; (9) pasienter under 18 år. Når pasientene er identifisert vil arten av studien bli forklart og samtykke vil bli innhentet muntlig og skriftlig for behandling og involvering i studien. Etter samtykke vil pasienter randomiseres elektronisk til enten kontroll (CN) eller eksperimentell (EX) gruppe i forholdet 1:1. Pasienter vil være uvitende om behandlingstildeling. Følgende variabler vil bli trukket ut fra hver deltaker: (1) alder, (2) kjønn, (3) røykestatus og (4) komorbiditeter.

Randomisering vil bli fullført før rettssaken starter for å begrense skjevhet. Microsoft excel vil bli brukt til å generere et tilfeldig tall på enten "1" eller "2", som indikerer enten CN- eller EX-gruppen. For å sikre at det er begrenset sjanse for å bryte behandlingskoder, vil et Microsoft excel-ark bli brukt for å holde oversikt over tildelte deltakere og holdes av en tredjepart uten involvering i prøveperioden. Skulle en pasient utvikle en uønsket hendelse for behandlingen, vil tredjeparten bryte koden og avsløre bare den tildelte gruppen. Den aktuelle pasienten vil da bli fjernet fra studien for å sikre konfidensialitet.

Når pasienter har blitt identifisert med et keloid arr og samtykket, vil de gjennomgå preoperative baselinevurderinger. POSAS-en vil bli brukt til å vurdere en baseline-evaluering av deltakerens arr. På denne innledende evalueringen vil deltakerne bli stratifisert i mild, moderat og alvorlig keloid arrdannelse, og randomisering vil skje innenfor hvert stratum ved å bruke deres studieidentifikator tildelt av studiepersonell. Når deltakerne har blitt tilfeldig tildelt en behandling (eksperiment eller kontroll), en intralesjonsinjeksjon av enten 0,5 ml enalaprilat [1,25 mg/ml] + 0,5 ml TAC [10 mg/ml] (for intervensjonsgruppe) eller 1 ml TAC [10 mg/mL] (for kontrollgruppen) vil bli administrert under behandling av behandlende plastikkirurg.

Alle deltakere vil gjennomgå kirurgisk behandling i mindre prosedyrer ved Halifax Infirmary under lokalbedøvelse av en plastisk kirurgisk tilstedeværende (ML). Lokalbedøvelse vil bli administrert på lokal måte ved bruk av Xylocaine 1 % med 1:100 000 adrenalin (Aspen Pharmacare Canada Inc., Ontario, CAN). 90 % av keloidarret vil bli fjernet på en elliptisk måte og sendt til patologi. Det gjenværende arret vil bli lukket med en absorberbar monofilamentsutur på en dyp dermal måte. Injeksjon av enten eksperimentet eller kontrollen vil deretter bli administrert intra-lesjonalt i det gjenværende keloidarret. En liten dressing påføres deretter.

Enalaprilat og TAC er ikke-toksiske stoffer som vanligvis finnes i sykehusmiljøer og deponeres uten forholdsregler, derfor er det ikke nødvendig med ansvarsprosedyrer for bruk av disse stoffene under varigheten av den kliniske utprøvingen. Alle redningsmedisiner som brukes til å behandle den usannsynlige hendelsen av en allergisk reaksjon er tillatt. Det er ingen motgift tilgjengelig for bruk av enalaprilat.

Postoperativ oppfølging vil bli fullført ved Halifax Health Infirmary. Det primære endepunktet vil være oppløsning av keloidarret eller forbedring av keloidarret vurdert ved hjelp av PSOS-evalueringer. Det sekundære endepunktet vil være tilbakefall av deres keloidarr. POSAS-evalueringer utført av blindede deltakere (for pasientrapporterte POSAS) og blindede studiepersonellevaluatorer (for observatørrapporterte POSAS) vil bli fullført 6-, 12- og 52 uker etter injeksjon i den generelle plastikkirurgiske klinikken i Halifax Sykestue. Generell vurdering av deltakernes helsestatus og velvære vil bli fullført under de samme oppfølgingsbesøkene for å spore andre uønskede reaksjoner på behandlinger. Pasienter vil også ha tilgang til vakttjenesten for plastisk kirurgi dersom de har noen bekymringer.

Seponering av studien vil skje hvis tilbakefall av keloid arrdannelse er signifikant høyere (p<0,05) de som mottar kontrollen.

Pasienter kan trekke seg når som helst uten konsekvenser. Dersom en pasient trekker all informasjon frem til tidspunktet for tilbaketrekning, vil unntatt demografisk informasjon bli fjernet fra studien. Pasienter som trekker seg vil bli erstattet på en randomisert måte for å sikre passende antall CN- og EX-grupper. Pasienter som trekker seg vil bli fulgt opp av sin respektive plastikkirurg slik det er vanlig for behandling av keloid arrdannelse.

Alle forsøkspasienter vil bli overvåket ved hver kontakt med helsepersonell under forsøket for potensielle bivirkninger. Dette vil skje etter 0, 6, 12 og 52 uker i henhold til studiedesignet. Pasienter vil også kunne avtale avtaler utenom normal oppfølging. De vil bli vurdert på disse tidspunktene. Plastiske kirurger og studieevaluatorer vil varsle hovedetterforskeren dersom en uønsket hendelse skulle oppstå. Hovedetterforskeren vil deretter rapportere til Health Canada ved å bruke skjemaet for bivirkninger umiddelbart. Pasienter som utvikler en bivirkning vil bli fulgt opp annenhver uke av sin behandlende plastikkirurg inntil symptomene opphører i en måned. Pasienter vil også ha direkte tilgang til vakttjenesten for plastisk kirurgi dersom de har noen bekymringer

Hver enkelt parameter inkludert i POSAS, så vel som de samlede poengsummene, vil bli analysert ved hjelp av en ANOVA. Sammenligninger vil bli gjort innenfor hvert stratum (mild, moderat eller alvorlig) for å identifisere effekten av behandlingen alene uten hensyn til alvorlighetsgraden av arret evaluert ved baseline. Sammenligninger vil også bli gjort mellom strata for å avgjøre om effektivitetsnivåene for hver behandling med hensyn til baseline alvorlighetsgraden av arret.

På grunn av mangelen på effektstørrelsesdata rapportert på denne administreringsveien for enalaprilat, kan det ikke gis en formell effektanalyse. Denne studien utgjør en eksplorativ undersøkelse av effekten av enalapril i behandlingen av keloid arr som svar på funn ved bruk av losartan i rottemodeller som demonstrerte dets effektive bruk i reduksjon av hypertrofiforekomst når det administreres postoperativt. Av denne grunn ble 30 deltakere fastslått å være tilstrekkelig.

Hver parameter som er inkludert i POSAS, så vel som den samlede poengsummen, gitt som en numerisk verdi, vil bli analysert ved hjelp av en ANOVA. Denne studien bruker en stratifisert randomiseringsprosedyre. Sammenligninger vil bli gjort innenfor hvert stratum (mild, moderat eller alvorlig hypertrofi) for å identifisere effekten av behandlingen alene uten hensyn til alvorlighetsgraden av arret evaluert ved baseline. Sammenligninger vil også bli gjort mellom strata for å avgjøre om effektivitetsnivåene for hver behandling med hensyn til baseline alvorlighetsgraden av arret.

POSAS-resultater vil bli samlet direkte på fysiske kopier av POSAS v2.0. Behandlingsdoser vil bli registrert på klinikkbesøksfiler og overført til en avidentifisert studiefil knyttet til deltakerstudieidentifikatorer for dokumentasjon.

Alle demografiske poster, POSAS-evalueringer og andre data knyttet til studiedeltakere vil bli administrert av primæretterforskeren og forskningskoordinatoren. Data vil bli avidentifisert av en av disse to personene før de blir tilgjengelige for alle studiepersonell og gitt til avdelingen for plastisk kirurgi. En fil med data som justerer deltakeridentiteter til studieidentifikatorer vil bli vedlikeholdt av hovedetterforskeren.

Avidentifiserte prøvedata vil kun være tilgjengelige for tildelt prøvepersonell identifisert i denne applikasjonen. Deltakere vil ikke bli identifisert på noen måte i rapporter eller publikasjoner som et resultat av deltakelse i denne utprøvingen. Alle avidentifiserte prøvedata vil bli oppbevart i 25 år i henhold til Halifax Infirmary-krav. Kun data som kreves av vitenskapelige tidsskrifter, reguleringsbyråer eller aktuelle organisasjoner vil bli oppbevart utover 25 år.

ARB og ACE-hemmere har blitt brukt subkutant trygt i undersøkelser av dens systemiske effekter. Hvis enalarilat ikke effektivt reduserer keloid-arret, tilsvarer ingen behandling på arret, og derfor vil deltakere som reagerer ugunstig på intervensjonsinjeksjon få muligheten til å fullføre et fullstendig kontrollbehandlingsforløp på slutten av oppfølgings-evalueringsplanen. . For å redusere risikoen ved uventede tilfeller av en allergisk og/eller anafylaktisk reaksjon, vil deltakerne bli overvåket kort etter injeksjon med enalapril.

Forskningsetisk nemnd (REB) gjennomgang og informert samtykke i. Informert samtykke skal innhentes i henhold til den institusjonelle SOP for krav (701) og dokumentasjon (703) for informert samtykke.

iii. Effekter av studierelatert skjevhet minimeres ved randomisert tildeling av deltakere i kontroll- eller intervensjonsstudiegrupper. Deltakende pasienter vil bli håndtert under tilsyn av tilsynsetterforsker, Dr Michael Bezuhly, i den generelle plastikkirurgiske klinikken ved Halifax Infirmary. Kvalifiserte deltakere bestemmes på injeksjonsdagen etter at deres studiegruppe er tildelt.

iv. Interessekonflikter: Pasienter som deltar vil bli håndtert under tilsyn av overvåkende etterforsker, Dr Michael Bezuhly, i den generelle plastikkirurgiske klinikken ved Halifax Infirmary. Dr Bezuhly har ingen avsløringer.

Deltakerkonfidensialitet Alle demografiske poster, POSAS-evalueringer og andre data knyttet til studiedeltakere vil være helt konfidensielle. Å vurdere og sammenligne intervensjonene som ble gjennomført i denne studien krever ikke at data knyttes til spesifikke pasienter. Hvis en deltaker velger å trekke seg fra studien eller i tilfelle en revisjon, vil deltakerdata bli avidentifisert ved å bruke den deltakerens studieidentifikator. En fil med disse dataene som justerer deltakeridentiteter til studieidentifikatorer vil bli vedlikeholdt av hovedetterforskeren.

Avidentifiserte prøvedata vil kun være tilgjengelige for tildelt prøvepersonell identifisert i denne applikasjonen. Deltakere vil ikke bli identifisert på noen måte i rapporter eller publikasjoner som et resultat av deltakelse i denne utprøvingen. Alle avidentifiserte prøvedata vil bli oppbevart i 25 år i henhold til Halifax Infirmary-krav.

Studieendring og avslutning Studiedeltakere kan trekke tilbake samtykket og inkluderingen i studien når som helst. Ytterligere data for disse deltakerne vil ikke bli samlet inn, og deres eksisterende informasjon vil bli ekskludert fra videre dataanalyse. Halifax Infirmary Research Ethics Board og hovedetterforskeren beholder retten til å avslutte pasientrekruttering eller kansellere studien når som helst.