Inibidor ECA Intralesional para Tratamento de Cicatrizes Quelóides

A injeção intralesional de corticosteróides como o acetonido de triancinolona (TAC) para o tratamento de cicatrizes quelóides é frequentemente usada como terapia de primeira linha devido à sua facilidade de administração e custo relativamente baixo. Este medicamento atenua o crescimento da cicatriz através do aumento da vasoconstrição local e simultaneamente diminui a inflamação local no local da hipertrofia da cicatriz.

A angiotensina II é um hormônio peptídico ativo que é produzido por uma cascata de reações para criar sua forma final. Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), como o enalapril, inibem competitivamente a enzima que converte angiotensina I em angiotensina II. Os bloqueadores dos receptores da angiotensina II, como a losartana, inibem competitivamente o receptor. Ambos causam uma diminuição na forma ativa da angiotensina II e vasoconstrição induzida pela angiotensina II, resultando em pressão arterial mais baixa. Losartan demonstrou em modelos de ratos reduzir eficazmente a incidência de hipertrofia cicatricial quando administrado no pós-operatório. A hipertrofia da cicatriz é uma marca registrada da cicatriz quelóide, pois há uma superativação da cascata de cicatrização de feridas em cicatrizes hipertróficas e quelóides. Como seus efeitos vasodilatadores podem ser induzidos sem metabolismo pelo fígado, a injeção local de um inibidor da ECA ou um BRA é a hipótese de diminuir efetivamente os efeitos locais da hipertrofia nas cicatrizes.

O enalaprilato é um inibidor da ECA usado para tratar a hipertensão e administrado por via intravenosa. É aprovado pela Health Canada para este uso. O TAC é um corticosteróide glicocorticóide sintético com marcada ação anti-inflamatória. É aprovado pela Health Canada. É adequado para injeção intradérmica, intra-articular e intrabúrsica.

Neste estudo, os pesquisadores planejam realizar um ensaio clínico randomizado para determinar a eficácia da injeção intralesional de enalaprilat, um inibidor da ECA, para o tratamento de cicatrizes quelóides. O padrão atual de prática na enfermaria de Halifax consiste na excisão de aproximadamente 90% da cicatriz quelóide e, em seguida, injeções seriadas de TAC no momento da excisão e, a seguir, a cada 6 semanas, totalizando três injeções. Os investigadores planejam testar este método contra a injeção de uma combinação de TAC + enalaprilato. O estudo será realizado em conformidade com o protocolo, as diretrizes canadenses para Boas Práticas Clínicas e o conselho de ética em pesquisa da Nova Scotia Health Authority.

Os investigadores propõem um estudo randomizado controlado duplo-cego para testar o uso da adição de enalaprilato ao TCA para injeção intralesional em uma cicatriz quelóide. Isso será comparado com a injeção de TCA sozinho, o padrão de tratamento para cicatrizes quelóides. O objetivo deste ensaio é a melhora da cicatriz quelóide com o uso do enalaprilat medido pela Escala de Avaliação da Cicatriz do Paciente e do Observador.

Este estudo será um ensaio clínico humano randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Em conformidade com as diretrizes CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials), este estudo será registrado no Registro de Número de Ensaio Controlado Randomizado Padrão Internacional.

Os participantes serão recrutados nos ambulatórios de cirurgia plástica da Health Infirmary em Halifax, Nova Escócia, Canadá. Os critérios de inclusão serão: Pacientes com tecido cicatricial demonstrando características de cicatriz quelóide (por exemplo, tecido vermelho elevado, contraturas, estendendo-se além dos limites da ferida original) Pequenos procedimentos serão o local da excisão da cicatriz e injeção intralesional conforme as condições ideal para reparo neste ambiente com iluminação, ferramentas/equipamentos e pessoal de suporte consistentes. Os critérios de exclusão serão: (1) a cicatriz não demonstrar quaisquer características distintivas de cicatriz queloidal; (2) autorrelato de gravidez e/ou amamentação; (3) disfunção hepática, cardíaca ou renal documentada; (4) pacientes com doença de Cushing conhecida ou glaucoma; (5) história documentada de angioedema; (6) pacientes com diabetes; (7) pacientes em tratamento com qualquer medicação anti-hipertensiva (8) pacientes que tiveram tentativas anteriores de tratamento da cicatriz quelóide; (9) pacientes menores de 18 anos. Uma vez que os pacientes tenham sido identificados, a natureza do estudo será explicada e o consentimento será obtido verbalmente e por escrito para tratamento e envolvimento no estudo. Após o consentimento, os pacientes serão randomizados eletronicamente para o grupo controle (CN) ou experimental (EX) em uma proporção de 1:1. Os pacientes não terão conhecimento da alocação do tratamento. As seguintes variáveis ​​serão extraídas de cada participante: (1) idade, (2) sexo, (3) tabagismo e (4) comorbidades.

A randomização será concluída antes do início do estudo para limitar o viés. O Microsoft Excel será usado para gerar um número aleatório de "1" ou "2", indicando o grupo CN ou EX, respectivamente. A fim de garantir que haja uma chance limitada de quebrar os códigos de tratamento, uma planilha do Microsoft Excel será usada para acompanhar os participantes designados e mantida por terceiros sem envolvimento com o estudo. Se um paciente desenvolver um evento adverso ao tratamento, o terceiro quebrará o código e revelará apenas o grupo designado. O paciente em questão será então removido do estudo para garantir a confidencialidade.

Uma vez que os pacientes tenham sido identificados com uma cicatriz queloide e consentido, eles passarão por avaliações pré-operatórias. O POSAS será usado para classificar uma avaliação inicial da cicatriz do participante. Nesta avaliação inicial, os participantes serão estratificados em cicatrizes quelóides leves, moderadas e graves, e a randomização ocorrerá dentro de cada estrato usando seu identificador de estudo atribuído pela equipe do estudo. Uma vez que os participantes tenham recebido aleatoriamente um tratamento (experiência ou controle), uma injeção intralesional de 0,5 mL de enalaprilato [1,25 mg/mL] + 0,5 mL de TAC [10 mg/mL] (para o grupo de intervenção) ou 1 mL de TAC [10 mg/mL] (para o grupo controle) serão administrados sob os cuidados do cirurgião plástico assistente.

Todos os participantes serão submetidos a tratamento cirúrgico em procedimentos menores na Halifax Infirmary sob anestesia local por um atendente de cirurgia plástica (ML). O anestésico local será administrado localmente usando xilocaína 1% com epinefrina 1:100.000 (Aspen Pharmacare Canada Inc., Ontário, CAN). 90% da cicatriz quelóide será excisada de forma elíptica e enviada para patologia. A cicatriz remanescente será fechada com fio monofilamentar absorvível de forma dérmica profunda. A injeção do experimento ou do controle será então administrada por via intralesional na cicatriz queloide remanescente. Em seguida, será aplicado um pequeno curativo.

Enalaprilato e TAC são substâncias atóxicas comumente encontradas em ambiente hospitalar e descartadas sem qualquer precaução, portanto não há necessidade de procedimentos de responsabilização pelo uso dessas substâncias durante o ensaio clínico. Todos os medicamentos de resgate usados ​​para tratar o evento improvável de uma reação alérgica são permitidos. Não há antídotos disponíveis para o uso de enalaprilato.

O acompanhamento pós-operatório será concluído na Halifax Health Infirmary. O endpoint primário será a resolução da cicatriz queloide ou melhora da cicatriz queloide avaliada usando as avaliações PSOS. O desfecho secundário será a recorrência de sua cicatriz quelóide. As avaliações de POSAS conduzidas por participantes cegos (para POSAS relatado pelo paciente) e avaliadores cegos da equipe do estudo (para POSAS relatado pelo observador) serão concluídas 6, 12 e 52 semanas após a injeção na clínica geral de cirurgia plástica em Halifax Enfermaria. A avaliação geral do estado de saúde e bem-estar do participante será concluída durante as mesmas visitas de acompanhamento para rastrear outras reações adversas aos tratamentos. Os pacientes também terão acesso ao plantão de cirurgia plástica caso tenham alguma dúvida.

A descontinuação do estudo ocorrerá se a recorrência da cicatriz quelóide for significativamente maior (p<0,05) aqueles que recebem o controle.

Os pacientes podem desistir a qualquer momento sem consequências. Se um paciente retirar todas as suas informações até o momento da retirada, excluindo informações demográficas, será removido do estudo. Os pacientes que desistirem serão substituídos de forma aleatória para garantir números adequados de grupos CN e EX. Os pacientes que desistirem serão acompanhados por seus respectivos cirurgiões plásticos, como seria de praxe no tratamento de cicatrizes quelóides.

Todos os pacientes do estudo serão monitorados em cada contato com um profissional de saúde durante o estudo para possíveis eventos adversos. Isso acontecerá em 0, 6, 12 e 52 semanas de acordo com o desenho do estudo. Os pacientes também poderão agendar consultas fora do acompanhamento normal. Eles serão avaliados nesses momentos. Os cirurgiões plásticos e os avaliadores do estudo notificarão o investigador principal caso ocorra um evento adverso. O investigador principal irá relatar à Health Canada usando o formulário de Reações Adversas a Medicamentos imediatamente. Os pacientes que desenvolverem uma reação adversa ao medicamento serão acompanhados quinzenalmente pelo cirurgião plástico responsável até a cessação dos sintomas por um mês. Os pacientes também terão acesso direto ao plantão de Cirurgia Plástica caso tenham alguma dúvida

Cada parâmetro individual incluído no POSAS, bem como os escores gerais, serão analisados ​​por meio de ANOVA. As comparações serão feitas dentro de cada estrato (leve, moderado ou grave) para identificar o efeito do tratamento isolado sem relação com a gravidade da cicatriz avaliada no início do estudo. Também serão feitas comparações entre os estratos para determinar se os níveis de eficácia de cada tratamento em relação à gravidade da linha de base da cicatriz.

Devido à falta de dados de tamanho de efeito relatados nesta via de administração para o enalaprilato, uma análise de poder formal não pode ser fornecida. Este estudo se propõe como uma investigação exploratória sobre a eficácia do enalapril no tratamento de cicatrizes quelóides em resposta aos achados do uso de losartan em modelos de ratos que demonstraram seu uso efetivo na redução da incidência de hipertrofia quando administrado no pós-operatório. Por esta razão, 30 participantes foram considerados suficientes.

Cada parâmetro incluído no POSAS, bem como os escores gerais, dados como um valor numérico, serão analisados ​​por meio de uma ANOVA. Este estudo usa um procedimento de randomização estratificada. Comparações serão feitas dentro de cada estrato (hipertrofia leve, moderada ou severa) para identificar o efeito do tratamento isolado sem relação com a gravidade da cicatriz avaliada no início do estudo. Também serão feitas comparações entre os estratos para determinar se os níveis de eficácia de cada tratamento em relação à gravidade da linha de base da cicatriz.

Os resultados do POSAS serão coletados diretamente em cópias físicas do POSAS v2.0. As dosagens de tratamento serão registradas nos arquivos de visita clínica e transferidas para um arquivo de estudo não identificado vinculado aos identificadores do estudo dos participantes para documentação.

Todos os registros demográficos, avaliações POSAS e quaisquer outros dados pertencentes aos participantes do estudo serão gerenciados pelo Investigador Principal e pelo coordenador da pesquisa. Os dados serão desidentificados por um desses dois indivíduos antes de se tornarem acessíveis a toda a equipe do estudo e fornecidos à Divisão de Cirurgia Plástica. Um arquivo de dados que alinha as identidades dos participantes aos identificadores do estudo será mantido pelo Pesquisador Principal.

Os dados de teste não identificados estarão disponíveis apenas para o pessoal de teste designado identificado neste aplicativo. Os participantes não serão identificados de forma alguma em relatórios ou publicações como resultado da participação neste estudo. Todos os dados de ensaios não identificados serão mantidos por 25 anos de acordo com os requisitos da Halifax Infirmary. Apenas os dados exigidos por quaisquer revistas científicas, agências reguladoras ou organizações aplicáveis ​​serão mantidos além de 25 anos.

BRAs e inibidores da ECA têm sido usados ​​com segurança por via subcutânea em investigações de seus efeitos sistêmicos. A falha do enalarilat em reduzir efetivamente a cicatriz quelóide é equivalente a nenhum tratamento na cicatriz e, portanto, os participantes que responderem desfavoravelmente à injeção intervencionista terão a opção de concluir um curso completo de tratamento de controle no final de seu cronograma de avaliação de acompanhamento . A fim de mitigar o risco no evento inesperado de uma reação alérgica e/ou anafilática, os participantes serão monitorados brevemente após a injeção de enalapril.

Revisão do Comitê de Ética em Pesquisa (REB) e Termo de Consentimento Livre e Esclarecido i. O consentimento informado deve ser obtido de acordo com o POP institucional para Requisitos (701) e Documentação (703) do Consentimento Informado.

iii. Os efeitos do viés relacionado ao estudo são minimizados pela atribuição aleatória de participantes em grupos de estudo de controle ou de intervenção. Os pacientes participantes serão tratados sob os cuidados do investigador supervisor, Dr. Michael Bezuhly, na clínica geral de cirurgia plástica da Halifax Infirmary. Os participantes elegíveis são determinados no dia da injeção após o grupo de estudo ter sido atribuído.

4. Conflitos de interesse: Os pacientes participantes serão tratados sob os cuidados do Investigador Supervisor, Dr. Michael Bezuhly, na clínica de cirurgia plástica geral da Halifax Infirmary. O Dr. Bezuhly não tem revelações.

Confidencialidade do participante Todos os registros demográficos, avaliações POSAS e quaisquer outros dados pertencentes aos participantes do estudo serão totalmente confidenciais. Avaliar e comparar as intervenções realizadas neste estudo não requer que os dados sejam vinculados a pacientes específicos. Se um participante optar por se retirar do estudo ou no caso de uma auditoria, os dados do participante serão desidentificados usando o identificador do estudo desse participante. Um arquivo desses dados alinhando as identidades dos participantes aos identificadores do estudo será mantido pelo Pesquisador Principal.

Os dados de teste não identificados estarão disponíveis apenas para o pessoal de teste designado identificado neste aplicativo. Os participantes não serão identificados de forma alguma em relatórios ou publicações como resultado da participação neste estudo. Todos os dados de ensaios não identificados serão mantidos por 25 anos de acordo com os requisitos da Halifax Infirmary.

Modificação e interrupção do estudo Os participantes do estudo podem retirar seu consentimento e inclusão no estudo a qualquer momento. Dados adicionais para esses participantes não serão coletados e suas informações existentes serão excluídas das análises de dados posteriores. O Halifax Infirmary Research Ethics Board e o investigador principal mantêm o direito de encerrar o recrutamento de pacientes ou cancelar o estudo a qualquer momento.