Внутриочаговый ингибитор АПФ для лечения келоидных рубцов

Внутриочаговые инъекции кортикостероидов, таких как триамцинолона ацетонид (ТАС), для лечения келоидных рубцов часто используются в качестве терапии первой линии из-за их простоты введения и относительно низкой стоимости. Это лекарство уменьшает дальнейший рост рубца за счет усиления местной вазоконстрикции и одновременного уменьшения локального воспаления в месте гипертрофии рубца.

Ангиотензин II является активным пептидным гормоном, который вырабатывается в результате каскада реакций для создания его конечной формы. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), такие как эналаприл, конкурентно ингибируют фермент, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II. Блокаторы рецепторов ангиотензина II, такие как лозартан, конкурентно ингибируют рецептор. Оба вызывают снижение активной формы ангиотензина II и вызванную ангиотензином II вазоконстрикцию, что приводит к снижению артериального давления. На моделях крыс было показано, что лозартан эффективно снижает частоту гипертрофии рубца при послеоперационном введении. Гипертрофия рубца является отличительной чертой келоидного рубцевания, поскольку имеет место гиперактивация каскада заживления ран как в гипертрофических, так и в келоидных рубцах. Поскольку его сосудорасширяющие эффекты могут быть вызваны без метаболизма в печени, предполагается, что местное введение либо ингибитора АПФ, либо БРА эффективно снижает локальные эффекты гипертрофии в рубцах.

Эналаприлат является ингибитором АПФ, который используется для лечения гипертонии и вводится внутривенно. Он одобрен Министерством здравоохранения Канады для этого использования. ТАС представляет собой синтетический глюкокортикоидный кортикостероид с выраженным противовоспалительным действием. Он одобрен Министерством здравоохранения Канады. Он подходит для внутрикожных, внутрисуставных и интрабурсальных инъекций.

В этом исследовании исследователи планируют провести рандомизированное контрольное исследование, чтобы определить эффективность внутриочаговой инъекции эналаприлата, ингибитора АПФ, для лечения келоидных рубцов. Текущий стандарт практики в больнице Галифакса состоит из иссечения примерно 90% келоидного рубца, а затем серийных инъекций ТАС во время иссечения, а затем каждые 6 недель, всего три инъекции. Исследователи планируют протестировать этот метод на инъекции комбинации ТАС + эналаприлат. Испытание будет проводиться в соответствии с протоколом, канадскими рекомендациями по надлежащей клинической практике и советом по этике исследований Управления здравоохранения Новой Шотландии.

Исследователи предлагают провести двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование для проверки использования добавления эналаприлата к ТСА для внутриочаговой инъекции в келоидный рубец. Это будет сравниваться с инъекцией только ТСА, стандартом лечения келоидных рубцов. Целью этого исследования является уменьшение келоидного рубца с использованием эналаприлата, что измеряется по Шкале оценки рубцов пациента и наблюдателя.

Это исследование будет рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым клиническим испытанием на людях. В соответствии с рекомендациями CONSORT (Консолидированные стандарты отчетности об испытаниях) это испытание будет зарегистрировано в Международном стандартном реестре номеров рандомизированных контролируемых испытаний.

Участники будут набраны из амбулаторных клиник пластической хирургии Health Infirmary в Галифаксе, Новая Шотландия, Канада. Критериями включения будут: пациенты с рубцовой тканью, демонстрирующие признаки келоидного рубцевания (например, приподнятая, красная ткань, контрактуры, выходящие за границы первоначальной раны). Малые процедуры будут местом иссечения рубца и инъекцией внутри очага поражения в зависимости от состояния. оптимальный для ремонта в этих условиях с постоянным освещением, инструментами/оборудованием и вспомогательным персоналом. Критериями исключения будут: (1) рубец не демонстрирует каких-либо отличительных признаков келоидного рубца; (2) самосообщение о беременности и/или кормлении грудью; (3) подтвержденная дисфункция печени, сердца или почек; (4) пациенты с известной болезнью Кушинга или глаукомой; (5) задокументированный анамнез ангионевротического отека; (6) больные сахарным диабетом; (7) пациенты, получающие антигипертензивные препараты (8) пациенты, у которых ранее были попытки лечения келоидного рубца; (9) пациенты моложе 18 лет. После того, как пациенты будут идентифицированы, будет объяснен характер исследования, и будет получено устное и письменное согласие на лечение и участие в исследовании. После согласия пациенты будут рандомизированы электронным способом либо в контрольную (CN), либо в экспериментальную (EX) группу в соотношении 1:1. Пациенты не будут знать о назначении лечения. Следующие переменные будут извлечены из каждого участника: (1) возраст, (2) пол, (3) статус курения и (4) сопутствующие заболевания.

Рандомизация будет завершена до начала испытания, чтобы ограничить систематическую ошибку. Microsoft Excel будет использоваться для генерации случайного числа «1» или «2», указывающего либо группу CN, либо группу EX соответственно. Чтобы гарантировать, что существует ограниченная вероятность взлома кодов лечения, лист Microsoft Excel будет использоваться для отслеживания назначенных участников и храниться у третьей стороны, не участвующей в испытании. Если у пациента разовьется нежелательное явление при лечении, третья сторона взломает код и раскроет только назначенную им группу. Затем данный пациент будет исключен из исследования для обеспечения конфиденциальности.

После того, как у пациентов будет выявлен келоидный рубец и они дадут согласие, они пройдут предоперационную базовую оценку. POSAS будет использоваться для оценки исходной оценки шрама участника. При этой первоначальной оценке участники будут разделены на легкие, умеренные и тяжелые келоидные рубцы, и рандомизация будет происходить в каждой страте с использованием их идентификатора исследования, присвоенного исследовательским персоналом. После того, как участникам случайным образом назначили лечение (экспериментальное или контрольное), внутриочаговая инъекция либо 0,5 мл эналаприлата [1,25 мг/мл] + 0,5 мл ТАС [10 мг/мл] (для группы вмешательства), либо 1 мл ТАС [10]. мг/мл] (для контрольной группы) будет вводиться под наблюдением лечащего пластического хирурга.

Все участники пройдут хирургическое лечение в рамках незначительных процедур в больнице Галифакса под местной анестезией врачом-пластическим хирургом (ML). Местный анестетик будет вводиться местным способом с использованием 1% ксилокаина с адреналином 1:100 000 (Aspen Pharmacare Canada Inc., Онтарио, Канада). 90% келоидного рубца иссекают по эллиптической схеме и отправляют на патологию. Оставшийся рубец будет закрыт рассасывающимся монофиламентным швом глубоко под кожей. Затем инъекцию экспериментального или контрольного препарата вводят внутри очага поражения в оставшийся келоидный рубец. Затем накладывается небольшая повязка.

Эналаприлат и ТАС являются нетоксичными веществами, которые обычно обнаруживаются в больницах и утилизируются без соблюдения мер предосторожности, поэтому в отношении использования этих веществ на протяжении всего клинического испытания не требуется никаких процедур отчетности. Разрешены все препараты для экстренной помощи, используемые для лечения маловероятного случая аллергической реакции. Антидотов для применения эналаприлата не существует.

Послеоперационное наблюдение будет завершено в больнице Halifax Health Infirmary. Первичной конечной точкой будет разрешение келоидного рубца или улучшение состояния келоидного рубца, оцененное с помощью оценок PSOS. Вторичной конечной точкой будет рецидив их келоидного рубца. Оценки POSAS, проводимые слепыми участниками (для POSAS, по сообщениям пациентов) и слепыми оценщиками исследовательского персонала (для POSAS, по сообщениям наблюдателей), будут завершены через 6, 12 и 52 недели после инъекции в общей клинике пластической хирургии в Галифаксе. Лазарет. Общая оценка состояния здоровья и самочувствия участников будет завершена во время тех же последующих посещений для отслеживания других побочных реакций на лечение. Пациенты также будут иметь доступ к службе пластической хирургии по вызову, если у них возникнут какие-либо проблемы.

Прекращение исследования произойдет, если частота рецидивов келоидных рубцов значительно выше (p<0,05). те, кто получает контроль.

Пациенты могут отказаться в любой момент без каких-либо последствий. Если пациент откажется от участия, вся его информация до момента отзыва, за исключением демографической информации, будет удалена из исследования. Пациенты, выбывшие из исследования, будут заменены рандомизированным образом, чтобы обеспечить подходящее количество групп CN и EX. Пациенты, которые отказываются от лечения, будут наблюдаться у соответствующего пластического хирурга, как это обычно бывает при лечении келоидных рубцов.

При каждом контакте с медицинским работником во время исследования все пациенты будут находиться под наблюдением на предмет потенциальных нежелательных явлений. Это произойдет через 0, 6, 12 и 52 недели в соответствии с планом исследования. Пациенты также смогут планировать встречи вне обычного последующего наблюдения. В это время они будут оцениваться. Пластические хирурги и оценщики исследования уведомят главного исследователя в случае возникновения нежелательного явления. Затем главный исследователь немедленно отчитывается перед Министерством здравоохранения Канады, используя форму «Нежелательные реакции на лекарственные средства». Пациенты, у которых развивается побочная реакция на лекарство, будут наблюдаться лечащим пластическим хирургом раз в две недели до исчезновения симптомов в течение одного месяца. Пациенты также будут иметь прямой доступ к службе пластической хирургии по вызову, если у них возникнут какие-либо проблемы.

Каждый отдельный параметр, включенный в POSAS, а также общие баллы будут проанализированы с использованием дисперсионного анализа. Сравнения будут проводиться в пределах каждой страты (легкая, средняя или тяжелая) для того, чтобы определить эффект только лечения, независимо от тяжести рубца, оцененного на исходном уровне. Также будут проведены сравнения между слоями, чтобы определить, соответствуют ли уровни эффективности каждого лечения исходной серьезности рубца.

Из-за отсутствия данных о величине эффекта при таком способе введения эналаприлата формальный анализ мощности провести невозможно. Это исследование представляет собой предварительное исследование эффективности эналаприла при лечении келоидных рубцов в ответ на результаты использования лозартана на крысиных моделях, которые продемонстрировали его эффективное использование для снижения частоты гипертрофии при послеоперационном введении. По этой причине было решено, что 30 участников будет достаточно.

Каждый параметр, включенный в POSAS, а также общие баллы, представленные в виде числового значения, будут проанализированы с использованием дисперсионного анализа. В этом исследовании используется процедура стратифицированной рандомизации. Сравнения будут проводиться в пределах каждой страты (легкая, умеренная или тяжелая гипертрофия), чтобы определить эффект только лечения, независимо от тяжести рубца, оцененного на исходном уровне. Также будут проведены сравнения между слоями, чтобы определить, соответствуют ли уровни эффективности каждого лечения исходной серьезности рубца.

Результаты POSAS будут записываться непосредственно на физические копии POSAS v2.0. Дозы лечения будут записаны в файлах визитов в клинику и переданы в обезличенный файл исследования, связанный с идентификаторами участников исследования для документации.

Все демографические записи, оценки POSAS и любые другие данные, относящиеся к участникам исследования, будут управляться Главным исследователем и координатором исследования. Данные будут деидентифицированы одним из этих двух лиц, прежде чем станут доступными для всего исследовательского персонала и будут переданы в Отдел пластической хирургии. Файл данных, согласующих личности участников с идентификаторами исследования, будет поддерживаться Главным исследователем.

Обезличенные данные испытаний будут доступны только назначенному персоналу испытаний, указанному в этом приложении. Участники не будут каким-либо образом упоминаться в отчетах или публикациях в результате участия в этом испытании. Все деидентифицированные данные испытаний будут храниться в течение 25 лет в соответствии с требованиями больницы Галифакса. Только данные, требуемые любыми научными журналами, регулирующими органами или соответствующими организациями, будут храниться по истечении 25 лет.

БРА и ингибиторы АПФ безопасно использовались подкожно в исследованиях их системных эффектов. Неспособность эналарилата эффективно уменьшить келоидный рубец эквивалентна отсутствию лечения рубца, и поэтому участникам, которые неблагоприятно реагируют на интервенционную инъекцию, будет предоставлена ​​возможность пройти полный курс контрольного лечения в конце их графика последующей оценки. . Чтобы снизить риск неожиданного возникновения аллергической и/или анафилактической реакции, после инъекции эналаприла участники будут находиться под непродолжительным наблюдением.

Обзор Совета по этике исследований (REB) и информированное согласие i. Информированное согласие должно быть получено в соответствии с институциональной СОП «Требования» (701) и «Документация» (703) информированного согласия.

III. Влияние систематической ошибки, связанной с исследованием, сводится к минимуму за счет рандомизированного распределения участников в контрольных или интервенционных группах исследования. Пациенты-участники будут проходить лечение под наблюдением наблюдающего исследователя, доктора Майкла Безухли, в общей клинике пластической хирургии в больнице Галифакса. Приемлемые участники определяются в день инъекции после того, как была назначена их исследовательская группа.

IV. Конфликт интересов. Пациенты-участники будут находиться под наблюдением наблюдающего исследователя, доктора Майкла Безухли, в общей клинике пластической хирургии больницы Галифакса. Доктор Безуглый ничего не раскрывает.

Конфиденциальность участников Все демографические записи, оценки POSAS и любые другие данные, относящиеся к участникам исследования, будут полностью конфиденциальными. Оценка и сравнение вмешательств, проведенных в этом исследовании, не требует привязки данных к конкретным пациентам. Если участник решит выйти из исследования или в случае аудита, данные участника будут деидентифицированы с использованием идентификатора исследования этого участника. Файл этих данных, согласующих личности участников с идентификаторами исследования, будет поддерживаться Главным исследователем.

Обезличенные данные испытаний будут доступны только назначенному персоналу испытаний, указанному в этом приложении. Участники не будут каким-либо образом упоминаться в отчетах или публикациях в результате участия в этом испытании. Все деидентифицированные данные испытаний будут храниться в течение 25 лет в соответствии с требованиями больницы Галифакса.

Изменение и прекращение исследования Участники исследования могут отозвать свое согласие и включение в исследование в любое время. Дополнительные данные об этих участниках собираться не будут, а их существующая информация будет исключена из дальнейшего анализа данных. Совет по этике исследований больницы Галифакс и главный исследователь сохраняют за собой право прекратить набор пациентов или отменить исследование в любое время.