Essai de phase Ib/II associant le pembrolizumab et le lenvatinib à la SBRT pour les patients atteints de CHC atteints de thrombose de la veine porte.

Critère d'intégration:

1. Les participants masculins / féminins âgés d'au moins 20 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de CHC ou ceux diagnostiqués selon les critères non invasifs de l'EASL pour le CHC seront inscrits à cette étude.

2. Participants masculins :

   Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 220 jours après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

3. Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 3), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 150 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
4. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
5. Avoir une maladie mesurable basée sur mRECIST.
6. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
7. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans les critères suivants (les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude) : (1) Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL. (2) Plaquettes ≥ 100 000/µL. (3)Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L. (4) Créatinine OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculéeb (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 × LSN OU ≥ 30 mL/min pour le participant ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnel. (5) Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (mg/dL) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 2,5 × LSN (mg/dL). (6) AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 5 × LSN. (7) Phosphatase alcaline ≤ 2 × LSN. (8) Classe Child-Pugh Classe A. (9) Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) 、 Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant est recevant un traitement anticoagulant tant que le PT ou le TCA se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
8. Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage. Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant le début de l'intervention de l'étude. Les participants atteints du VHB seront éligibles tant qu'ils répondent aux critères suivants : (1) Les participants qui sont HBsAg positifs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHB indétectable avant le début de l'intervention de l'étude. (2) Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral du VHB après la fin de l'intervention de l'étude.
9. Les patients ont un TVTT dans le tronc principal (VP4) ou la branche centrale (VP3).
10. Une résection hépatique antérieure, une embolisation ou un traitement ablatif sont autorisés.

Critère d'exclusion:

1. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant [l'attribution]. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
2. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. A déjà reçu un traitement anti-HCC systémique comprenant des agents expérimentaux ou un autre traitement local dans les 4 semaines précédant [l'attribution].
4. A reçu une radiothérapie antérieure sur des sites non hépatiques dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
5. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
6. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive ou de modulation dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
7. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 5 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
8. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
9. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab/Lenvatinib et/ou à l'un de leurs excipients.
10. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
11. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
12. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
13. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
14. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
15. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
16. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
17. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
18. Cirrhose du foie de classe B ou C de Child-Pugh.
19. Patients ayant des antécédents de radiothérapie interne sélective (par exemple, radioembolisation par microsphère) ou ayant reçu une radiothérapie de la région abdominale avant le début du traitement à l'étude.
20. Les patients qui ont une réserve hépatique insuffisante, à en juger par l'investigateur ; c'est-à-dire un volume de tissu hépatique normal < 700 ml.
21. Patients qui ne respectent pas la contrainte de dose de rayonnement de tout organe critique.
22. A une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade ≥ 3.
23. A une hémoptysie cliniquement significative de toute source ou saignement tumoral dans les 2 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
24. A une déficience cardiovasculaire significative dans les 12 mois précédant la première dose de l'intervention à l'étude, comme des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la NYHA, un angor instable, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, ou une arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique.

25. A subi une intervention chirurgicale majeure au foie dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.

    Remarque : si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être suffisamment remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer l'intervention de l'étude.

26. A subi une intervention chirurgicale mineure (c'est-à-dire une simple excision) dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude (Cycle 1 Jour 1).
27. A une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave qui ne cicatrise pas.
28. Les participants présentant une protéinurie> 1+ lors d'un test de bandelette urinaire subiront une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les participants avec des protéines urinaires ≥1 g/24 heures ne seront pas éligibles.
29. Présente un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) à > 480 ms (corrigé par la formule de Fridericia) ou prend des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, y compris des antiarythmiques de classe Ia et III (quinidine, procaïnamide, disopyramide, amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide & dronédarone).
30. A une FEVG inférieure à la plage normale de l'établissement, déterminée par MUGA ou échocardiogramme (ECHO).
31. A une double infection active par le VHB (HbsAg positif et / ou ADN du VHB détectable) et une infection par le VHC (Ac anti-VHC positif et ARN du VHC détectable) à l'entrée dans l'étude.
32. Tension artérielle non contrôlée > 140/90 mmHg malgré un traitement antihypertenseur optimal.