Fase Ib/II-forsøg med kombination af Pembrolizumab og Lenvatinib med SBRT til HCC-patienter med portalvenetrombose.

Inklusionskriterier:

1. Mandlige/kvindelige deltagere, som er mindst 20 år gamle på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af HCC eller dem, der er diagnosticeret efter EASLs ikke-invasive kriterier for HCC, vil blive tilmeldt denne undersøgelse.

2. Mandlige deltagere:

   En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i bilag 3 til denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 220 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

3. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 3), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
4. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
5. Har målbar sygdom baseret på mRECIST.
6. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til ECOG skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
7. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende kriterier (prøver skal tages inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention):(1)Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL. (2) Blodplader ≥100.000/µL. (3) Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L. (4) Kreatinin ELLER Målt eller beregnetb kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN. (5)Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (mg/dL) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >2,5 × ULN (mg/dL).(6)AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤5 × ULN. (7)Alkalisk fosfatase ≤2 × ULN.(8)Child-Pugh klasse klasse A. (9)International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT)、Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren er modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
8. Deltagere med historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusbelastningen ikke kan påvises ved screening. Deltagerne skal have afsluttet kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før start af undersøgelsesintervention. Deltagere med HBV vil være kvalificerede, så længe de opfylder følgende kriterier: (1) Deltagere, der er HBsAg-positive, er kvalificerede, hvis de har modtaget HBV-antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-viral belastning før start af undersøgelsesintervention. (2) Deltagerne bør forblive i antiviral terapi under undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.
9. Patienter har PVTT i hovedstammen (VP4) eller den centrale gren (VP3).
10. Tidligere leverresektion, embolisering eller ablativ behandling er tilladt.

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før [allokering]. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Har tidligere modtaget systemisk anti-HCC-behandling, inklusive forsøgsmidler eller anden lokal terapi inden for 4 uger før [tildeling].
4. Har tidligere modtaget strålebehandling til ikke-leversteder inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
5. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
6. Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv eller moduleringsterapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
7. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 5 år. Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
8. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
9. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab/Lenvatinib og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
10. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
11. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
12. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
13. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
14. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, behandling eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
15. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
16. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
17. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
18. Child-Pugh klasse B eller C skrumpelever.
19. Patienter med en anamnese med selektiv intern strålebehandling (f.eks. mikrosfære-radioembolisering), eller som har modtaget strålebehandling til abdominalområdet før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
20. Patienter, der har en utilstrækkelig leverreserve, som vurderet af investigator; dvs. normalt levervævsvolumen <700 ml.
21. Patienter, der undlader at følge strålingsdosisbegrænsningen for ethvert kritisk organ.
22. Har en allerede eksisterende grad ≥3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
23. Har klinisk signifikant hæmoptyse fra enhver kilde eller tumorblødning inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
24. Har betydelig kardiovaskulær svækkelse inden for 12 måneder før den første dosis af undersøgelsesintervention, såsom historie med kongestiv hjerteinsufficiens større end NYHA klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulært slagtilfælde eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet.

25. Har haft en større operation i leveren inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.

    Bemærk: Hvis deltageren gennemgik en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, inden undersøgelsesinterventionen påbegyndes.

26. Har haft en mindre operation (dvs. simpel excision) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention (cyklus 1 dag 1).
27. Har alvorlige ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
28. Deltagere med proteinuri >1+ på urinstikprøve vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Deltagere med urinprotein ≥1 g/24 timer vil være udelukket.
29. Har forlængelse af korrigeret QT (QTc)-interval til >480 ms (korrigeret af Fridericia Formula) eller tager medicin, der vides at forlænge QT-intervallet, inklusive klasse Ia og III antiarytmika (quinidin, procainamid, disopyramid, amiodaron, sotalol, ibutilide, dofetilid & Dronedarone).
30. Har LVEF under det institutionelle normalområde som bestemt ved MUGA eller ekkokardiogram (ECHO).
31. Har dobbelt aktiv HBV-infektion (HbsAg-positiv og/eller påviselig HBV-DNA) og HCV-infektion (anti-HCV Ab-positiv og påviselig HCV-RNA) ved studiestart.
32. Ukontrolleret blodtryk > 140/90 mmHg på trods af et optimalt regime med antihypertensiv medicin.