Ensaio Fase Ib/II da Combinação de Pembrolizumab e Lenvatinib com SBRT para Pacientes HCC com Trombose da Veia Portal.

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 20 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de CHC ou aqueles diagnosticados pelos critérios não invasivos da EASL para CHC serão incluídos neste estudo.

2. Participantes masculinos:

   Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 220 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

3. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 3), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 150 dias após a última dose do tratamento do estudo.
4. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
5. Ter doença mensurável com base no mRECIST.
6. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
7. Ter função de órgão adequada, conforme definido nos seguintes critérios (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início da intervenção do estudo): (1) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL. (2)Plaquetas ≥100000/µL. (3) Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L. (4)Creatinina OU Depuração de creatinina medida ou calculadab (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​× LSN OU ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional. (5)Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (mg/dL) OU bilirrubina direta ≤ULN para participantes com níveis de bilirrubina total >2,5 × LSN (mg/dL).(6)AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤5 × LSN. (7)Fosfatase alcalina ≤2 × LSN.(8)Classe A de Child-Pugh. (9)Relação normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT)、Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o participante seja recebendo terapia anticoagulante desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.
8. Os participantes com histórico de infecção por HCV são elegíveis se a carga viral de HCV for indetectável na triagem. Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes do início da intervenção do estudo. Os participantes com HBV serão elegíveis desde que atendam aos seguintes critérios: (1) Os participantes que são HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para HBV por pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral indetectável para HBV antes de iniciar a intervenção do estudo. (2) Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral HBV após a conclusão da intervenção do estudo.
9. Os pacientes têm PVTT no tronco principal (VP4) ou no ramo central (VP3).
10. Ressecção hepática prévia, embolização ou terapia ablativa são permitidas.

Critério de exclusão:

1. Um WOCBP que tem um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes de [alocação]. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
2. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Recebeu terapia anti-HCC sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação ou outra terapia local dentro de 4 semanas antes de [alocação].
4. Recebeu radioterapia prévia em locais não hepáticos dentro de 2 semanas após o início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
5. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
6. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora ou modulação dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
7. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 5 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
8. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
9. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumabe/lenvatinibe e/ou qualquer um de seus excipientes.
10. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
11. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
13. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
14. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
15. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
16. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
17. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
18. Child-Pugh cirrose hepática classe B ou C.
19. Pacientes com histórico de radioterapia interna seletiva (por exemplo, radioembolização de microesferas) ou que receberam radioterapia na área abdominal antes do início do tratamento do estudo.
20. Pacientes com reserva hepática inadequada, conforme julgado pelo investigador; isto é, volume de tecido hepático normal <700 mL.
21. Pacientes que não seguem a restrição de dose de radiação de qualquer órgão crítico.
22. Tem uma fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal de Grau ≥3 preexistente.
23. Tem hemoptise clinicamente significativa de qualquer fonte ou sangramento tumoral dentro de 2 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
24. Tem comprometimento cardiovascular significativo dentro de 12 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo, como história de insuficiência cardíaca congestiva maior que NYHA Classe II, angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica.

25. Teve cirurgia de grande porte no fígado dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

    Nota: f participante submetido a uma cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a intervenção do estudo.

26. Teve uma pequena cirurgia (ou seja, excisão simples) dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo (Ciclo 1 Dia 1).
27. Tem ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
28. Os participantes com proteinúria >1+ no teste de vareta de urina serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Os participantes com proteína na urina ≥1 g/24 horas não serão elegíveis.
29. Tem prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) para >480 ms (corrigido pela Fridericia Formula) ou está tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, incluindo antiarrítmicos Classe Ia e III (quinidina, procainamida, disopiramida, amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida & Dronedarona).
30. Tem LVEF abaixo da faixa normal institucional conforme determinado por MUGA ou ecocardiograma (ECO).
31. Tem dupla infecção ativa por HBV (HbsAg positivo e/ou HBV DNA detectável) e infecção por HCV (anti-HCV Ab positivo e HCV RNA detectável) na entrada no estudo.
32. Pressão arterial descontrolada > 140/90 mmHg, apesar de um esquema ideal de medicação anti-hipertensiva.