Фаза Ib/II испытания комбинации пембролизумаба и ленватиниба с SBRT у пациентов с ГЦК с тромбозом воротной вены.

Критерии включения:

1. В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 20 лет, с гистологически подтвержденным диагнозом ГЦК или с диагнозом ГЦК по неинвазивным критериям EASL.

2. Участники мужского пола:

   Участник-мужчина должен согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 220 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

3. Женщина-участник имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 3), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения и в течение как минимум 150 дней после последней дозы исследуемого препарата.
4. Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
5. Наличие измеримого заболевания на основе mRECIST.
6. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
7. Иметь адекватную функцию органов, как определено в следующих критериях (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследовательского вмешательства): (1) Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1500/мкл. (2) Тромбоциты ≥100000/мкл. (3) Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л. (4) Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанныйb клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения. (5) Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН (мг/дл) ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >2,5 × ВГН (мг/дл).(6)АСТ. (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤5 × ULN. (7) Щелочная фосфатаза ≤2 × ВГН. (8) Класс Чайлд-Пью, класс A. (9) Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (PT), активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получающих антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
8. Участники с историей инфекции ВГС имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге. Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию не менее чем за 4 недели до начала исследования. Участники с ВГВ будут иметь право на участие, если они соответствуют следующим критериям: (1) Участники с положительным результатом на HBsAg имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию ВГВ в течение не менее 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до начала исследовательского вмешательства. (2) Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследовательского вмешательства и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследовательского вмешательства.
9. У больных ПВТТ в основном стволе (VP4) или центральной ветви (VP3).
10. Предшествующая резекция печени, эмболизация или абляционная терапия разрешены.

Критерий исключения:

1. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до [назначения]. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
2. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).
3. Получал предшествующую системную терапию против ГЦК, включая исследуемые препараты, или другую местную терапию в течение 4 недель до [выделения].
4. Прошел предыдущую лучевую терапию непеченочных участков в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
5. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
6. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной или модуляторной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
7. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 5 лет. Не исключены участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.
8. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
9. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу/ленватинибу и/или любому из их вспомогательных веществ.
10. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
11. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
12. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
13. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
14. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
15. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
16. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
17. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
18. Цирроз печени класса B или C по Чайлд-Пью.
19. Пациенты с селективной внутренней лучевой терапией (например, радиоэмболизация микросферами) в анамнезе или получавшие лучевую терапию в области живота до начала исследуемого лечения.
20. Пациенты с неадекватным печеночным резервом, по оценке исследователя; т.е. нормальный объем ткани печени <700 мл.
21. Пациенты, которые не соблюдают ограничение по дозе облучения любого критического органа.
22. Имеются ранее существовавшие желудочно-кишечные или нежелудочно-кишечные свищи ≥3 степени.
23. Имеет клинически значимое кровохарканье из любого источника или опухолевое кровотечение в течение 2 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
24. Имеются значительные сердечно-сосудистые нарушения в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства, такие как застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше класса II по NYHA, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт, вызванный нарушением мозгового кровообращения, или сердечная аритмия, связанная с гемодинамической нестабильностью.

25. Перенес серьезную операцию на печени в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.

    Примечание: если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследовательского вмешательства.

26. Перенес небольшую операцию (например, простое иссечение) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства (цикл 1, день 1).
27. Имеет серьезную незаживающую рану, язву или перелом кости.
28. Участники с протеинурией> 1+ при тестировании мочи с полосками будут собирать мочу в течение 24 часов для количественной оценки протеинурии. Участники с белком в моче ≥1 г/24 часа не будут допущены к участию.
29. Имеет удлинение скорректированного интервала QT (QTc) до >480 мс (скорректированное по формуле Фридериции) или принимает препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, в том числе антиаритмические средства класса Ia и III (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид). и Дронедарон).
30. Имеет ФВ ЛЖ ниже установленного нормального диапазона, определяемого MUGA или эхокардиограммой (ЭХО).
31. Имеет двойную активную инфекцию ВГВ (HbsAg-позитивный и/или определяемая ДНК ВГВ) и ВГС-инфекцию (анти-ВГС-положительный антител и определяемая РНК ВГС) на момент включения в исследование.
32. Неконтролируемое артериальное давление > 140/90 мм рт. ст., несмотря на оптимальный режим антигипертензивной терапии.