Studio di fase Ib/II sulla combinazione di pembrolizumab e lenvatinib con SBRT per pazienti con HCC con trombosi della vena porta.

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile/femminile che hanno almeno 20 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di HCC o quelli diagnosticati dai criteri non invasivi EASL per HCC saranno arruolati in questo studio.

2. Partecipanti maschi:

   Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 220 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

3. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
4. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
5. Avere una malattia misurabile basata su mRECIST.
6. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
7. Avere una funzione organica adeguata come definito nei seguenti criteri (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio): (1) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL. (2)Piastrine ≥100000/µL. (3)Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L. (4)Creatinina OPPURE misurata o calcolatab clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OPPURE ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale. (5)Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (mg/dL) OPPURE bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >2,5 × ULN (mg/dL).(6)AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤5 × ULN. (7) Fosfatasi alcalina ≤2 × ULN. (8) Classe Child-Pugh Classe A. (9) Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT)、 Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non sia ricevere una terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
8. I partecipanti con storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening. I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima dell'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti con HBV saranno idonei purché soddisfino i seguenti criteri: (1) I partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto una terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima dell'inizio dell'intervento dello studio. (2) I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale per tutta la durata dell'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale dell'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.
9. I pazienti hanno PVTT nel tronco principale (VP4) o nel ramo centrale (VP3).
10. È consentita una precedente resezione epatica, embolizzazione o terapia ablativa.

Criteri di esclusione:

1. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'[assegnazione]. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
2. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. - Ha ricevuto una precedente terapia sistemica anti-HCC inclusi agenti sperimentali o altra terapia locale entro 4 settimane prima dell'[assegnazione].
4. - Ha ricevuto una precedente radioterapia in siti non epatici entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
5. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
6. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva o di modulazione entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
7. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (p. es., carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
8. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
9. Presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab/Lenvatinib e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
10. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
11. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
12. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
13. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
14. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
15. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
16. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
17. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
18. Cirrosi epatica di classe B o C di Child-Pugh.
19. Pazienti con una storia di radioterapia interna selettiva (ad esempio, radioembolizzazione della microsfera) o che hanno ricevuto radioterapia nell'area addominale prima dell'inizio del trattamento in studio.
20. Pazienti che hanno una riserva epatica inadeguata, come giudicato dallo sperimentatore; cioè, volume normale del tessuto epatico <700 mL.
21. Pazienti che non rispettano il vincolo della dose di radiazioni di qualsiasi organo critico.
22. - Ha una fistola gastrointestinale o non gastrointestinale preesistente di Grado ≥3.
23. - Ha emottisi clinicamente significativa da qualsiasi fonte o sanguinamento tumorale entro 2 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
24. - Ha una significativa compromissione cardiovascolare entro 12 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio come una storia di insufficienza cardiaca congestizia maggiore della classe NYHA II, angina instabile, infarto del miocardio o ictus da incidente cerebrovascolare o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica.

25. - Ha subito un intervento chirurgico importante al fegato entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.

    Nota: se il partecipante è stato sottoposto a intervento chirurgico importante, deve essersi adeguatamente ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare l'intervento dello studio.

26. - Ha subito un intervento chirurgico minore (es. semplice escissione) entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio (ciclo 1, giorno 1).
27. Ha ferite gravi che non guariscono, ulcere o fratture ossee.
28. I partecipanti con proteinuria> 1+ al test del dipstick delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I partecipanti con proteine ​​​​urinarie ≥1 g / 24 ore non saranno idonei.
29. Ha un prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) a >480 ms (corretto dalla formula di Fridericia) o sta assumendo farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, inclusi antiaritmici di classe Ia e III (chinidina, procainamide, disopiramide, amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide & Dronedarone).
30. Ha LVEF al di sotto del range normale istituzionale come determinato da MUGA o ecocardiogramma (ECHO).
31. Presenta doppia infezione attiva da HBV (HbsAg positivo e/o HBV DNA rilevabile) e infezione da HCV (Anti-HCV Ab positivo e HCV RNA rilevabile) all'ingresso nello studio.
32. Pressione sanguigna incontrollata > 140/90 mmHg nonostante un regime ottimale di farmaci antipertensivi.