Fase Ib/II-onderzoek naar de combinatie van pembrolizumab en lenvatinib met SBRT voor HCC-patiënten met poortadertrombose.

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 20 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van HCC of degenen die zijn gediagnosticeerd door de EASL niet-invasieve criteria voor HCC, zullen in dit onderzoek worden opgenomen.

2. Mannelijke deelnemers:

   Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 220 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en gedurende deze periode geen sperma doneren.

3. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 3), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
   2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 150 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
5. Meetbare ziekte hebben op basis van mRECIST.
6. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
7. Voldoende orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende criteria (monsters moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie worden afgenomen): (1) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL. (2)Bloedplaatjes ≥100000/µL. (3) Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l. (4)Creatinine OF Gemeten of berekendb creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OF ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN. (5)Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN (mg/dl) OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >2,5 × ULN (mg/dl).(6)AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤5 × ULN. (7)Alkalische fosfatase ≤2 × ULN.(8)Child-Pugh-klasse klasse A. (9)Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT)、Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgen zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt.
8. Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als de HCV-virale lading niet detecteerbaar is bij de screening. Deelnemers moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie curatieve antivirale therapie hebben voltooid. Deelnemers met HBV komen in aanmerking zolang ze aan de volgende criteria voldoen: (1) Deelnemers die HBsAg-positief zijn, komen in aanmerking als ze HBV-antivirale therapie hebben gekregen gedurende ten minste 4 weken en een niet-detecteerbare HBV-virale lading hebben voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie. (2)Deelnemers moeten tijdens de studieinterventie antivirale therapie blijven gebruiken en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor HBV-antivirale therapie volgen.
9. Patiënten hebben PVTT in de hoofdstam (VP4) of centrale tak (VP3).
10. Eerdere leverresectie, embolisatie of ablatieve therapie is toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan [toewijzing] een positieve urinezwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
2. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Heeft eerder systemische anti-HCC-therapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen of andere lokale therapie binnen 4 weken voorafgaand aan [toewijzing].
4. Eerder radiotherapie heeft gekregen op niet-leverlocaties binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
5. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
6. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve of modulatietherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 5 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
8. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
9. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab/Lenvatinib en/of een van hun hulpstoffen.
10. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
11. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
12. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
13. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
14. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
15. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
16. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
17. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
18. Child-Pugh klasse B of C levercirrose.
19. Patiënten met een voorgeschiedenis van selectieve interne bestralingstherapie (bijv. radio-embolisatie met microbolletjes) of die radiotherapie in de buikstreek hebben ondergaan voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
20. Patiënten met een onvoldoende leverreserve, zoals beoordeeld door de onderzoeker; dwz normaal leverweefselvolume <700 ml.
21. Patiënten die de stralingsdosisbeperking van een kritiek orgaan niet volgen.
22. Heeft een reeds bestaande Graad ≥3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel.
23. Heeft klinisch significante bloedspuwing van welke bron dan ook of tumorbloeding binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
24. Heeft een significante cardiovasculaire stoornis binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie, zoals een voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan NYHA klasse II, onstabiele angina, myocardinfarct of cerebrovasculair accident beroerte, of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit.

25. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een grote operatie aan de lever ondergaan.

    Opmerking: als een deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat met de studie-interventie wordt begonnen.

26. Heeft een kleine operatie ondergaan (d.w.z. eenvoudige excisie) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie (cyclus 1 dag 1).
27. Heeft een ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
28. Deelnemers met proteïnurie >1+ bij urinepeilstoktesten ondergaan 24 uur per dag urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Deelnemers met urine-eiwit ≥1 g/24 uur komen niet in aanmerking.
29. Heeft een verlenging van het gecorrigeerde QT-interval (QTc) tot >480 ms (gecorrigeerd door Fridericia Formula) of gebruikt geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, waaronder klasse Ia en III anti-aritmica (kinidine, procaïnamide, disopyramide, amiodaron, sotalol, ibutilide, dofetilide & Dronedarone).
30. Heeft LVEF onder het institutionele normale bereik zoals bepaald door MUGA of echocardiogram (ECHO).
31. Heeft een dubbele actieve HBV-infectie (HbsAg-positief en/of detecteerbaar HBV-DNA) en HCV-infectie (anti-HCV Ab-positief en detecteerbaar HCV-RNA) bij aanvang van het onderzoek.
32. Ongecontroleerde bloeddruk > 140/90 mmHg ondanks een optimaal regime van antihypertensiva.