Phase-Ib/II-Studie zur Kombination von Pembrolizumab und Lenvatinib mit SBRT bei HCC-Patienten mit Pfortaderthrombose.

Einschlusskriterien:

1. In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 20 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte HCC-Diagnose haben oder die nach den nicht-invasiven EASL-Kriterien für HCC diagnostiziert wurden.

2. Männliche Teilnehmer:

   Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 220 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Verhütungsmittel gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden und während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden.

3. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 3), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 3 OR definiert
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
4. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
5. Eine messbare Krankheit basierend auf mRECIST haben.
6. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis Die Bewertung von ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.
7. Haben Sie eine angemessene Organfunktion gemäß den folgenden Kriterien (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden): (1) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 / µL. (2) Blutplättchen ≥ 100.000/µl. (3)Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l. (4) Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete b Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × ULN ODER ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutionelle ULN. (5) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (mg/dl) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 2,5 × ULN (mg/dl). (6) AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤5 × ULN. (7)Alkalische Phosphatase ≤2 × ULN.(8)Child-Pugh-Klasse Klasse A. (9)International normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT)、Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, es sei denn, der Teilnehmer ist Antikoagulanzientherapie erhalten, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt.
8. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist. Die Teilnehmer müssen die kurative antivirale Therapie mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienintervention abgeschlossen haben. Teilnehmer mit HBV sind teilnahmeberechtigt, solange sie die folgenden Kriterien erfüllen: (1) HBsAg-positive Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor Beginn der Studienintervention eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen. (2) Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention auf einer antiviralen Therapie bleiben und die lokalen Richtlinien für eine antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen.
9. Die Patienten haben PVTT im Hauptstamm (VP4) oder zentralen Zweig (VP3).
10. Eine vorherige Leberresektion, Embolisation oder ablative Therapie ist zulässig.

Ausschlusskriterien:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor [Zuteilung] einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
2. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der [Zuteilung] eine vorherige systemische Anti-HCC-Therapie einschließlich Prüfsubstanzen oder eine andere lokale Therapie erhalten.
4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie an Nicht-Leberstellen erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
6. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven oder Modulationstherapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
7. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 5 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
8. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
9. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab/Lenvatinib und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
10. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
11. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
12. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
13. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).
14. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
15. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
16. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
17. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
18. Child-Pugh Klasse B oder C Leberzirrhose.
19. Patienten mit selektiver interner Strahlentherapie (z. B. Mikrosphären-Radioembolisation) in der Vorgeschichte oder Patienten, die vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie im Bauchbereich erhalten haben.
20. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes über eine unzureichende Leberreserve verfügen; dh normales Lebergewebevolumen < 700 ml.
21. Patienten, die die Strahlendosisbeschränkungen eines kritischen Organs nicht einhalten.
22. Hat eine vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel Grad ≥ 3.
23. Hat klinisch signifikante Hämoptyse aus jeglicher Quelle oder Tumorblutung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
24. Hat innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention eine signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung, wie z.

25. Hat sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention einer größeren Operation an der Leber unterzogen.

    Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn des Studieneingriffs ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

26. Hat sich innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention (Zyklus 1 Tag 1) einer kleinen Operation unterzogen (dh einfache Exzision).
27. Hat schwere nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche.
28. Teilnehmer mit Proteinurie >1+ bei Urinteststreifen werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Teilnehmer mit Urinprotein ≥1 g/24 Stunden sind nicht teilnahmeberechtigt.
29. Hat eine Verlängerung des korrigierten QT (QTc)-Intervalls auf > 480 ms (korrigiert durch Fridericia Formula) oder nimmt Medikamente ein, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klassen Ia und III (Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid). & Dronedarone).
30. Hat LVEF unterhalb des institutionellen Normalbereichs, wie durch MUGA oder Echokardiogramm (ECHO) bestimmt.
31. Hat bei Studieneintritt eine doppelte aktive HBV-Infektion (HbsAg-positiv und / oder nachweisbare HBV-DNA) und HCV-Infektion (Anti-HCV-Ab-positiv und nachweisbare HCV-RNA).
32. Unkontrollierter Blutdruck > 140/90 mmHg trotz optimaler blutdrucksenkender Medikation.