Studie fáze Ib/II kombinace pembrolizumabu a lenvatinibu s SBRT u pacientů s HCC s trombózou portální žíly.

Kritéria pro zařazení:

1. Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 20 let s histologicky potvrzenou diagnózou HCC nebo ti, kteří jsou diagnostikováni podle neinvazivních kritérií EASL pro HCC.

2. Mužští účastníci:

   Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 3 tohoto protokolu během období léčby a po dobu nejméně 220 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

3. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 3 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 150 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3.
4. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
5. Mít měřitelnou nemoc na základě mRECIST.
6. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
7. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následujících kritériích (Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní intervence) :(1)Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL. (2) Krevní destičky ≥100000/µL. (3) Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l. (4)Kreatinin OR Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤1,5 ​​× ULN NEBO ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN. (5) Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (mg/dl) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 2,5 × ULN (mg/dl). (6) AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤5 × ULN. (7)Alkalická fosfatáza ≤2 × ULN.(8)Child-Pugh třída Třída A. (9)Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT)、Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník není užívající antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
8. Účastníci s infekcí HCV v anamnéze jsou vhodní, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná. Účastníci musí mít dokončenou kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před zahájením studijní intervence. Účastníci s HBV budou způsobilí, pokud splňují následující kritéria: (1) Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou terapii HBV po dobu alespoň 4 týdnů a před zahájením studijní intervence mají nedetekovatelnou virovou nálož HBV. (2) Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii během studijní intervence a po dokončení studijní intervence by se měli řídit místními směrnicemi pro antivirovou terapii HBV.
9. Pacienti mají PVTT v hlavním kmeni (VP4) nebo centrální větvi (VP3).
10. Předchozí resekce jater, embolizace nebo ablativní terapie jsou povoleny.

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před [alokací]. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
2. byl předtím léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Absolvoval předchozí systémovou anti-HCC léčbu včetně zkoumaných látek nebo jinou lokální léčbu během 4 týdnů před [allocation].
4. Absolvoval předchozí radioterapii na nejaterní místa do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
5. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
6. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní nebo modulační terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
7. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 5 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
8. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
9. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab/lenvatinib a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
10. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
11. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
12. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
13. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
14. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
15. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
16. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
17. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
18. Child-Pughova cirhóza jater třídy B nebo C.
19. Pacienti s anamnézou selektivní vnitřní radiační terapie (např. radioembolizace mikrosférami) nebo kteří podstoupili radioterapii břišní oblasti před zahájením studijní léčby.
20. Pacienti, kteří mají nedostatečnou jaterní rezervu podle posouzení zkoušejícího; tj. normální objem jaterní tkáně <700 ml.
21. Pacienti, kteří nedodržují omezení dávky záření jakéhokoli kritického orgánu.
22. Má již existující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl ≥3.
23. Má klinicky významnou hemoptýzu z jakéhokoli zdroje nebo krvácení z nádoru během 2 týdnů před první dávkou studijní intervence.
24. Má významné kardiovaskulární poškození během 12 měsíců před první dávkou studijní intervence, jako je anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než NYHA II. třídy, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda cévní mozková příhoda nebo srdeční arytmie spojená s hemodynamickou nestabilitou.

25. Prodělal rozsáhlou operaci jater během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.

    Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

26. Prodělal menší chirurgický zákrok (tj. jednoduchou excizi) během 7 dnů před první dávkou studijní intervence (1. cyklus, 1. den).
27. Má vážnou nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti.
28. Účastníci s proteinurií >1+ při testování moči pomocí proužků podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Účastníci s bílkovinami v moči ≥1 g/24 hodin nebudou způsobilí.
29. Má prodloužení korigovaného QT (QTc) intervalu na >480 ms (korigováno pomocí Fridericia Formule) nebo užívá léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, včetně antiarytmik třídy Ia a III (chinidin, prokainamid, disopyramid, amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid & Dronedarone).
30. Má LVEF pod institucionálním normálním rozmezím stanoveným pomocí MUGA nebo echokardiogramu (ECHO).
31. Při vstupu do studie má duálně aktivní HBV infekci (HbsAg pozitivní a/nebo detekovatelnou HBV DNA) a HCV infekci (anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelnou HCV RNA).
32. Nekontrolovaný krevní tlak > 140/90 mmHg navzdory optimálnímu režimu antihypertenzní medikace.