Ensayo de fase Ib/II de combinación de pembrolizumab y lenvatinib con SBRT para pacientes con HCC y trombosis de la vena porta.

Criterios de inclusión:

1. Se inscribirán en este estudio participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 20 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico histológicamente confirmado de CHC o aquellos diagnosticados según los criterios no invasivos de EASL para CHC.

2. Participantes masculinos:

   Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 220 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

3. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 3), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
4. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
5. Tener una enfermedad medible basada en mRECIST.
6. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
7. Tener una función orgánica adecuada según se define en los siguientes criterios (las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio): (1) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL. (2)Plaquetas ≥100000/µL. (3)Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L. (4) Creatinina O Aclaramiento de creatinina medido o calculadob (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× LSN O ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional. (5) Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (mg/dl) O bilirrubina directa ≤ ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 2,5 × ULN (mg/dl). (6) AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤5 × LSN. (7) Fosfatasa alcalina ≤2 × ULN. (8) Clase Child-Pugh Clase A. (9) Relación internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT)、 Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibir terapia anticoagulante siempre que el PT o el TTPa estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
8. Los participantes con antecedentes de infección por el VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección. Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de comenzar la intervención del estudio. Los participantes con VHB serán elegibles siempre que cumplan con los siguientes criterios: (1) Los participantes con HBsAg positivo son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de comenzar la intervención del estudio. (2) Los participantes deben continuar con la terapia antiviral durante la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización de la intervención del estudio.
9. Los pacientes tienen TTPV en el tronco principal (VP4) o en la rama central (VP3).
10. Se permite la resección hepática previa, la embolización o la terapia ablativa.

Criterio de exclusión:

1. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a [asignación]. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
2. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Ha recibido tratamiento anti-HCC sistémico previo, incluidos agentes en investigación u otro tratamiento local en las 4 semanas anteriores a [asignación].
4. Ha recibido radioterapia previa en sitios no hepáticos dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
5. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
6. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora o de modulación dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 5 años. No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
8. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
9. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab/Lenvatinib y/o a cualquiera de sus excipientes.
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
11. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
12. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
13. Tiene antecedentes conocidos de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
14. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
15. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
16. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
17. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
18. Cirrosis hepática clase B o C de Child-Pugh.
19. Pacientes con antecedentes de radioterapia interna selectiva (p. ej., radioembolización con microesferas) o que hayan recibido radioterapia en el área abdominal antes del inicio del tratamiento del estudio.
20. Pacientes que tienen una reserva hepática inadecuada, a juicio del investigador; es decir, volumen de tejido hepático normal <700 ml.
21. Pacientes que no siguen la restricción de dosis de radiación de cualquier órgano crítico.
22. Tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de Grado ≥3.
23. Tiene hemoptisis clínicamente significativa de cualquier origen o hemorragia tumoral en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
24. Tiene un deterioro cardiovascular significativo dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, como antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a NYHA Clase II, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica.

25. Ha tenido una cirugía mayor en el hígado dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

    Nota: si el participante se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la intervención del estudio.

26. Ha tenido una cirugía menor (es decir, escisión simple) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio (Ciclo 1 Día 1).
27. Tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
28. Los participantes con proteinuria >1+ en la prueba de orina con tira reactiva se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los participantes con proteína en la orina ≥1 g/24 horas no serán elegibles.
29. Tiene una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a >480 ms (corregido por la fórmula Fridericia) o está tomando medicamentos que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III (quinidina, procainamida, disopiramida, amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida y dronedarona).
30. Tiene FEVI por debajo del rango normal institucional según lo determinado por MUGA o ecocardiograma (ECHO).
31. Tiene una infección dual activa por VHB (HbsAg positivo y/o ADN de VHB detectable) e infección por VHC (anti-VHC Ab positivo y ARN de VHC detectable) al ingresar al estudio.
32. Presión arterial no controlada > 140/90 mmHg a pesar de un régimen óptimo de medicación antihipertensiva.