L'effet de l'inflammation dans l'insuffisance cardiaque
Étude pilote pour évaluer l'effet de l'inflammation dans l'insuffisance cardiaque
Arrière-plan:
L'insuffisance cardiaque est un problème de santé grave. Les chercheurs croient que l'inflammation joue un rôle. Ils veulent voir si l'ajout d'un médicament cardiaque supplémentaire au traitement d'une personne peut aider à traiter l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF).
Objectif:
Pour savoir si l'inflammation chronique est élevée dans l'insuffisance cardiaque et si la prise de dapagliflozine avec les médicaments de référence pendant 6 mois réduira l'inflammation et améliorera la fonction cardiaque chez les personnes atteintes d'HFpEF.
Admissibilité:
Les personnes âgées de 18 ans et plus souffrant d'insuffisance cardiaque et éligibles au traitement par la dapagliflozine. Des volontaires adultes en bonne santé sont également nécessaires.
Conception:
Les participants seront sélectionnés avec :
- Antécédents médicaux
- Examen physique
- Tests de la fonction cardiaque
- Radiographies du cœur et des vaisseaux sanguins. Ils peuvent recevoir des médicaments pour ralentir leur rythme cardiaque ou augmenter la taille de leurs vaisseaux sanguins cardiaques. Un cathéter intraveineux (IV) sera placé dans leur bras pour injecter un produit de contraste.
- Analyses de sang et d'urine
- Les participants auront jusqu'à 3 visites d'étude. Certains tests de dépistage seront répétés.
Les participants prendront un comprimé du médicament à l'étude par jour pendant 6 mois.
-Les participants auront une imagerie de leur cœur et de leurs vaisseaux sanguins. Ils recevront un médicament de contraste et de stress par voie intraveineuse pour voir l'approvisionnement en sang.
Les participants auront un test d'effort qui mesure la capacité d'exercice. Ils porteront des coussinets collants sur la poitrine, un brassard de tensiomètre et un masque. Ils auront également un test de marche de 6 minutes.
Les participants rempliront des questionnaires sur leurs symptômes et leur état de santé.
Les participants peuvent participer à l'étude jusqu'à 6 mois. Ils auront un appel téléphonique de suivi 1 mois après la fin du traitement.
...
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Descriptif de l'étude :
L'insuffisance cardiaque (IC) reste un fardeau de santé publique important. Contrairement à l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (HFrEF), l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) ne dispose actuellement d'aucun traitement efficace, ce qui suggère une compréhension incomplète des mécanismes sous-jacents du syndrome. L'inflammation chronique a été postulée comme étant l'un des mécanismes centraux de la pathogenèse de l'HFpEF. Dans cette étude pilote qui sera menée au NIH Clinical Center, nous proposons d'examiner le rôle de la voie NLRP3 inflammasome-IL-1 dans le HFpEF et d'évaluer si un traitement utilisant la dapagliflozine, inhibiteur du co-transport sodium-glucose 2 (SGLT2), peut atténuer le NLRP3 activation de l'inflammasome.
Objectifs:
- Tester l'hypothèse selon laquelle l'activation de l'inflammasome du macrophage NLRP3 est régulée positivement chez les sujets atteints de HFpEF par rapport aux témoins sains et que l'activation de l'inflammasome NLRP3 sera atténuée par le traitement à la dapagliflozine
- Tester l'hypothèse selon laquelle les signatures pro-inflammatoires dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) seront augmentées dans le HFpEF par rapport aux témoins sains et qu'elles seront atténuées par le traitement à la dapagliflozine
- Tester l'hypothèse selon laquelle l'activation de l'inflammasome du macrophage NLRP3 est associée à des perturbations de la perfusion, de la structure et de la fonction myocardiques et que l'atténuation de l'activation de l'inflammasome NLRP3 avec le traitement par la dapagliflozine sera associée à une amélioration de la perfusion myocardique, de la structure et de la fonction du myocarde
- Tester l'hypothèse selon laquelle l'activation de l'inflammasome NLRP3 est inversement associée à la consommation maximale d'oxygène (VO2max), à l'état fonctionnel à l'exercice et aux symptômes de HFpEF et que l'atténuation de l'activation de l'inflammasome NLRP3 avec le traitement par la dapagliflozine sera associée à une amélioration de la VO2max, de l'état fonctionnel à l'exercice et des symptômes .
Points de terminaison :
Le résultat principal sera :
-IL-1 bêta, une mesure de l'activation de l'inflammasome NLRP3, à partir de macrophages chez des sujets atteints de HFpEF par rapport à des témoins sains.
Les résultats secondaires seront :
- Délimitation des différences dans les profils d'expression des gènes PBMC mesurés par séquençage d'ARN et dans les signatures d'immunophénotypage mesurées par cytométrie en flux chez les sujets atteints de HFpEF par rapport aux témoins sains. L'effet de la dapagliflozine sur ces profils immunologiques sera également déterminé chez les sujets de l'étude HFpEF.
- Perfusion myocardique (sur CMR), masse ventriculaire gauche (sur CMR), fonction diastolique (sur échocardiogramme), mécanique myocardique (sur échocardiogramme et CMR), œdème et inflammation du myocarde et fibrose interstitielle (sur CMR) chez les sujets avec HFpEF par rapport aux sujets sains témoins et en réponse au traitement par la dapagliflozine.
Les résultats exploratoires seront :
- VO2max, symptômes et état fonctionnel à l'effort dans HFpEF par rapport à des témoins sains et en réponse à un traitement par dapagliflozine.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION
Les sujets des deux sexes seront considérés pour inclusion dans cette étude. Il n'y aura pas de discrimination raciale, ethnique ou de genre.
Sujets concernés :
- 18 ans ou plus
- Diagnostiqué avec HFpEF cliniquement confirmé par un médecin agréé ou un praticien avancé
- Signes et symptômes de HFpEF
- FEVG > 50 % sur l'échocardiographie de la visite de dépistage
- Hypertrophie ventriculaire gauche (épaisseur septale interventriculaire (Bullet) 1 cm) ou volume auriculaire gauche élargi ((Bullet) 34 ml/m2) à l'échocardiographie lors de la visite de dépistage
- NT-proBNP > 300pg/mL
Contrôles sains :
Femmes et hommes de 18 ans ou plus
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Sujets concernés :
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Syndrome coronarien aigu, chirurgie cardiaque ou intervention coronarienne percutanée au cours des 6 derniers mois
- Fibrillation auriculaire
- Maladie coronarienne avec> = 50 % de sténose dans l'artère principale gauche, l'artère interventriculaire antérieure gauche, l'artère circonflexe gauche ou l'artère coronaire droite sur l'ACTC lors de la visite de dépistage
Cardiomyopathie infiltrante par diagnostic ou imagerie
-> Sténose valvulaire modérée à l'échocardiographie de dépistage
- Diagnostic d'une maladie inflammatoire (notamment psoriasis, rhumatisme psoriasique, polyarthrite rhumatoïde, lupus, maladie inflammatoire de l'intestin, VIH)
- Prend actuellement un inhibiteur du SGLT2
- Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 45 mL/min/1,73 m^2 surface corporelle selon les critères de modification du régime alimentaire dans la maladie rénale
- Les sujets présentant une contre-indication à l'examen IRM ne recevront pas l'évaluation CMR.
Ces contre-indications incluent les sujets avec les appareils suivants :
je. Clips pour anévrisme du système nerveux central
ii. Stimulateur neuronal implanté
iii. Stimulateur cardiaque ou défibrillateur implanté
iv. Implant cochléaire
v. Corps étranger oculaire (par ex. copeaux de métal)
vi. Pompe à insuline implantée
vii. éclat d'obus ou balle métallique
- Antécédents de convulsions ou prise de médicaments antiépileptiques
- Antécédents d'hypersensibilité grave à la dapagliflozine
- Antécédents d'acidocétose diabétique
- Incapacité à donner un consentement éclairé
Contrôles sains :
- Histoire de l'HF
- Syndrome coronarien aigu, chirurgie cardiaque ou intervention coronarienne percutanée au cours des 6 derniers mois
- Maladie coronarienne avec >= 50 % de sténose dans l'artère principale gauche, l'artère interventriculaire antérieure gauche, l'artère circonflexe gauche ou l'artère coronaire droite sur l'ACTC
- Diagnostic d'une maladie inflammatoire (notamment psoriasis, rhumatisme psoriasique, polyarthrite rhumatoïde, lupus, maladie inflammatoire de l'intestin, VIH)
- Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 45 mL/min/1,73 m^2 surface corporelle selon les critères de modification du régime alimentaire dans la maladie rénale
- Femmes enceintes et femmes allaitantes
- Les sujets présentant une contre-indication à l'examen IRM ne recevront pas l'évaluation CMR.
Ces contre-indications incluent les sujets avec les appareils suivants :
viii. Clips pour anévrisme du système nerveux central
ix. Stimulateur neuronal implanté
X. Stimulateur cardiaque ou défibrillateur implanté
xi. Implant cochléaire
xii. Corps étranger oculaire (par ex. copeaux de métal)
xiii. Pompe à insuline implantée
xiv. éclat d'obus ou balle métallique
- Antécédents de convulsions ou prise de médicaments antiépileptiques
- Incapacité à donner un consentement éclairé
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: SCIENCE BASIQUE
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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AUTRE: Contrôle
Volontaires en bonne santé appariés selon l'âge et le sexe
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Pour les sujets, en fonction de la fréquence cardiaque du sujet, des tranches à axe court de base, douce ou apex seront acquises lors du premier passage du contrat (60 mesures).
Les sujets inscrits subiront un vasodilatateur de stress et une perfusion de repos CMR
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EXPÉRIMENTAL: Sujets avec HFpEF
Les sujets sont définis comme des patients avec un diagnostic de HFpEF cliniquement confirmé par un médecin agréé ou un praticien avancé qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion et sont en mesure de fournir un consentement éclairé.
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Pour les sujets, en fonction de la fréquence cardiaque du sujet, des tranches à axe court de base, douce ou apex seront acquises lors du premier passage du contrat (60 mesures).
Les sujets inscrits subiront un vasodilatateur de stress et une perfusion de repos CMR
Les sujets seront invités à prendre de la dapagliflozine 10 mg une fois par jour pendant 6 mois (avec ou sans nourriture).
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Niveaux bêta d'IL-1
Délai: 6 mois
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IL-1 bêta, une mesure de l'activation de l'inflammasome NLRP3, à partir de macrophages chez des sujets atteints d'HFpEF par rapport à des témoins sains
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6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement de CMR, ECHO chez les individus affectés par rapport aux individus sains
Délai: 2,5 ans
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1. Perfusion myocardique (CMR), 2. Masse ventriculaire gauche (CMR), 3. Fonction diastolique (ECHO), 4. Mécanique myocardique (ECHO, CMR), 5. Œdème et inflammation du myocarde et fibrose interstitielle (CMR) Par rapport à à la fois de groupe et en réponse au traitement par la dapagliflozine
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2,5 ans
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Profils immunologiques chez les individus affectés par rapport aux individus sains
Délai: 2,5 ans
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Délimitation des différences dans les profils d'expression des gènes PBMC mesurés par séquençage d'ARN et dans les signatures d'immunophénotypage mesurées par cytométrie en flux chez les sujets atteints de HFpEF par rapport aux témoins sains.
L'effet de la dapagliflozine sur ces profils immunologiques sera également déterminé chez les sujets de l'étude HFpEF
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2,5 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Wunan Y Zhou, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Kim SR, Lee SG, Kim SH, Kim JH, Choi E, Cho W, Rim JH, Hwang I, Lee CJ, Lee M, Oh CM, Jeon JY, Gee HY, Kim JH, Lee BW, Kang ES, Cha BS, Lee MS, Yu JW, Cho JW, Kim JS, Lee YH. SGLT2 inhibition modulates NLRP3 inflammasome activity via ketones and insulin in diabetes with cardiovascular disease. Nat Commun. 2020 May 1;11(1):2127. doi: 10.1038/s41467-020-15983-6.
- Brown AJM, Gandy S, McCrimmon R, Houston JG, Struthers AD, Lang CC. A randomized controlled trial of dapagliflozin on left ventricular hypertrophy in people with type two diabetes: the DAPA-LVH trial. Eur Heart J. 2020 Sep 21;41(36):3421-3432. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa419.
- Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Bohm M, Brunner-La Rocca HP, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure-Valenzuela E, Giannetti N, Gomez-Mesa JE, Janssens S, Januzzi JL, Gonzalez-Juanatey JR, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone SV, Pina IL, Ponikowski P, Senni M, Sim D, Spinar J, Squire I, Taddei S, Tsutsui H, Verma S, Vinereanu D, Zhang J, Carson P, Lam CSP, Marx N, Zeller C, Sattar N, Jamal W, Schnaidt S, Schnee JM, Brueckmann M, Pocock SJ, Zannad F, Packer M; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451-1461. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Epub 2021 Aug 27.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (RÉEL)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 10000710
- 000710-H
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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