El efecto de la inflamación en la insuficiencia cardíaca
Estudio piloto para evaluar el efecto de la inflamación en la insuficiencia cardíaca
Fondo:
La insuficiencia cardíaca es una afección de salud grave. Los investigadores creen que la inflamación juega un papel. Quieren ver si agregar un medicamento para el corazón adicional al tratamiento de una persona puede ayudar a tratar la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF).
Objetivo:
Para saber si la inflamación crónica es alta en la insuficiencia cardíaca y si tomar dapagliflozina junto con los medicamentos de atención estándar durante 6 meses reducirá la inflamación y mejorará la función cardíaca en personas con HFpEF.
Elegibilidad:
Personas mayores de 18 años que tienen insuficiencia cardíaca y califican para la terapia con dapagliflozina. También se necesitan voluntarios adultos sanos.
Diseño:
Los participantes serán evaluados con:
- Historial médico
- Examen físico
- Pruebas de función cardíaca
- Exploraciones de rayos X del corazón y los vasos sanguíneos. Pueden recibir medicamentos para reducir la frecuencia cardíaca o agrandar los vasos sanguíneos del corazón. Se le colocará un catéter intravenoso (IV) en el brazo para inyectar el contraste.
- Exámenes de sangre y orina
- Los participantes tendrán hasta 3 visitas de estudio. Se repetirán algunas pruebas de detección.
Los participantes tomarán una tableta del fármaco del estudio diariamente durante 6 meses.
-Los participantes tendrán una exploración de imágenes de su corazón y vasos sanguíneos. Recibirán un medicamento de contraste y estrés a través de una vía intravenosa para ver el suministro de sangre.
Los participantes tendrán una prueba de estrés que mide la capacidad de ejercicio. Llevarán almohadillas adhesivas en el pecho, un esfigmomanómetro y una máscara. También tendrán una prueba de caminata de 6 minutos.
Los participantes completarán cuestionarios sobre sus síntomas y su salud.
Los participantes pueden estar en el estudio hasta por 6 meses. Tendrán una llamada telefónica de seguimiento 1 mes después de que finalice el tratamiento.
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Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Descripción del estudio:
La insuficiencia cardíaca (IC) sigue siendo una carga importante para la salud pública. A diferencia de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF), la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) actualmente no tiene terapias efectivas, lo que sugiere una comprensión incompleta de los mecanismos subyacentes del síndrome. Se ha postulado que la inflamación crónica es uno de los mecanismos centrales en la patogénesis de la HFpEF. En este estudio piloto que se llevará a cabo en el Centro Clínico de los NIH, proponemos examinar el papel de la vía del inflamasoma-IL-1 NLRP3 en la HFpEF y evaluar si el tratamiento con el inhibidor del cotransporte de sodio y glucosa 2 (SGLT2) dapagliflozina puede atenuar el NLRP3. activación del inflamasoma.
Objetivos:
- Probar la hipótesis de que la activación del inflamasoma NLRP3 de los macrófagos está aumentada en sujetos con HFpEF en comparación con los controles sanos y que la activación del inflamasoma NLRP3 se atenuará con la terapia con dapagliflozina.
- Probar la hipótesis de que las firmas proinflamatorias en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) aumentarán en la HFpEF en comparación con los controles sanos y que serán atenuadas por la terapia con dapagliflozina
- Probar la hipótesis de que la activación del inflamasoma NLRP3 de los macrófagos se asocia con perturbaciones en la perfusión, la estructura y la función del miocardio y que la atenuación de la activación del inflamasoma NLRP3 con el tratamiento con dapagliflozina se asociará con una mejora en la perfusión, la estructura y la función del miocardio
- Probar la hipótesis de que la activación del inflamasoma NLRP3 está inversamente asociada con el consumo máximo de oxígeno (VO2max), el estado funcional del ejercicio y los síntomas en la HFpEF y que la atenuación de la activación del inflamasoma NLRP3 con la terapia con dapagliflozina se asociará con una mejora en el VO2max, el estado funcional del ejercicio y los síntomas .
Puntos finales:
El resultado primario será:
-IL-1 beta, una medida de la activación del inflamasoma NLRP3, de macrófagos en sujetos con HFpEF en comparación con controles sanos.
Los resultados secundarios serán:
- Delineación de las diferencias en los perfiles de expresión génica de PBMC medidos por secuenciación de ARN y en firmas de inmunofenotipado medidas por citometría de flujo en sujetos con HFpEF en comparación con controles sanos. El efecto de la dapagliflozina en estos perfiles inmunológicos también se determinará en los sujetos del estudio HFpEF.
- Perfusión miocárdica (en CMR), masa ventricular izquierda (en CMR), función diastólica (en ecocardiograma), mecánica miocárdica (en ecocardiograma y CMR), edema e inflamación miocárdicos y fibrosis intersticial (en CMR) en sujetos con HFpEF en comparación con sujetos sanos controles y en respuesta a la terapia con dapagliflozina.
Los resultados exploratorios serán:
- VO2max, síntomas y estado funcional del ejercicio en HFpEF en comparación con controles sanos y en respuesta a la terapia con dapagliflozina.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Sujetos de ambos sexos serán considerados para su inclusión en este estudio. No habrá discriminación racial, étnica o de género.
Sujetos afectados:
- 18 años de edad o más
- Diagnosticado con HFpEF confirmado clínicamente por un médico con licencia o un profesional avanzado
- Signos y síntomas de la ICFEp
- FEVI >= 50% en la ecocardiografía de la visita de selección
- Hipertrofia ventricular izquierda (grosor del tabique interventricular (Bullet) 1 cm) o volumen auricular izquierdo agrandado ((Bullet) 34 ml/m2) en la ecocardiografía de la visita de selección
- NT-proBNP > 300 pg/mL
Controles saludables:
Mujeres y hombres mayores de 18 años
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Sujetos afectados:
- Mujeres embarazadas o lactantes
- Síndrome coronario agudo, cirugía cardíaca o intervención coronaria percutánea en los últimos 6 meses
- Fibrilación auricular
- Enfermedad de las arterias coronarias con >= 50 % de estenosis en la arteria principal izquierda, la arteria descendente anterior izquierda, la arteria circunfleja izquierda o la arteria coronaria derecha en la CCTA de la visita de selección
Miocardiopatía infiltrativa por diagnóstico o imagen
-> Estenosis valvular moderada en la ecocardiografía de cribado
- Diagnóstico de una enfermedad inflamatoria (incluyendo psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, VIH)
- Actualmente tomando un inhibidor de SGLT2
- Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 45 ml/min/1,73 m^2 superficie corporal según los criterios de Modification of Diet in Renal Disease
- Los sujetos con una contraindicación para la resonancia magnética no recibirán la evaluación de RMC.
Estas contraindicaciones incluyen sujetos con los siguientes dispositivos:
i. Clips para aneurismas del sistema nervioso central
ii. estimulador neural implantado
iii. Marcapasos o desfibrilador cardíaco implantado
IV. Implante coclear
v. Cuerpo extraño ocular (p. ej., virutas de metal)
vi. bomba de insulina implantada
vii. Metralla de metal o bala
- Antecedentes de convulsiones o tomando medicamentos antiepilépticos
- Antecedentes de hipersensibilidad grave a la dapagliflozina
- Antecedentes de cetoacidosis diabética
- Incapacidad para proporcionar consentimiento informado
Controles saludables:
- Historia de la IC
- Síndrome coronario agudo, cirugía cardíaca o intervención coronaria percutánea en los últimos 6 meses
- Enfermedad de las arterias coronarias con >= 50% de estenosis en la arteria principal izquierda, la arteria descendente anterior izquierda, la arteria circunfleja izquierda o la arteria coronaria derecha en CCTA
- Diagnóstico de una enfermedad inflamatoria (incluyendo psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, VIH)
- Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 45 ml/min/1,73 m^2 superficie corporal según los criterios de Modification of Diet in Renal Disease
- Mujeres embarazadas y mujeres lactantes
- Los sujetos con una contraindicación para la resonancia magnética no recibirán la evaluación de RMC.
Estas contraindicaciones incluyen sujetos con los siguientes dispositivos:
viii. Clips para aneurismas del sistema nervioso central
ix. estimulador neural implantado
X. Marcapasos o desfibrilador cardíaco implantado
xi. Implante coclear
xiii. Cuerpo extraño ocular (ej. virutas de metal)
XIII. bomba de insulina implantada
xiv. Metralla de metal o bala
- Antecedentes de convulsiones o tomando medicamentos antiepilépticos
- Incapacidad para proporcionar consentimiento informado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: CIENCIA BÁSICA
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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OTRO: Control
Voluntarios sanos de la misma edad y sexo.
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Para los sujetos, dependiendo de la frecuencia cardíaca del sujeto, se adquirirán cortes de eje corto base, leve o ápice durante el primer paso del contrato (60 mediciones).
Los sujetos inscritos se someterán a RMC con vasodilatador de estrés y perfusión en reposo
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EXPERIMENTAL: Sujetos con HFpEF
Los sujetos se definen como pacientes con un diagnóstico de HFpEF clínicamente confirmado por un médico con licencia o un médico avanzado que cumple con los criterios de inclusión y exclusión y puede dar su consentimiento informado.
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Para los sujetos, dependiendo de la frecuencia cardíaca del sujeto, se adquirirán cortes de eje corto base, leve o ápice durante el primer paso del contrato (60 mediciones).
Los sujetos inscritos se someterán a RMC con vasodilatador de estrés y perfusión en reposo
Se indicará a los sujetos que tomen dapagliflozina 10 mg una vez al día durante 6 meses (con o sin alimentos).
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Niveles de IL-1 beta
Periodo de tiempo: 6 meses
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IL-1 beta, una medida de la activación del inflamasoma NLRP3, de macrófagos en sujetos con HFpEF en comparación con controles sanos
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6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en CMR, ECHO en individuos afectados vs sanos
Periodo de tiempo: 2,5 años
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1. Perfusión miocárdica (CMR), 2. Masa ventricular izquierda (CMR), 3. Función diastólica (ECHO), 4. Mecánica miocárdica (ECHO, CMR), 5. Edema e inflamación miocárdicos y fibrosis intersticial (CMR) en comparación con tanto en grupo como en respuesta a la terapia con dapagliflozina
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2,5 años
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Perfiles inmunológicos en individuos afectados vs sanos
Periodo de tiempo: 2,5 años
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Delineación de las diferencias en los perfiles de expresión génica de PBMC medidos por secuenciación de ARN y en firmas de inmunofenotipado medidas por citometría de flujo en sujetos con HFpEF en comparación con controles sanos.
El efecto de la dapagliflozina en estos perfiles inmunológicos también se determinará en los sujetos del estudio HFpEF
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2,5 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Wunan Y Zhou, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Kim SR, Lee SG, Kim SH, Kim JH, Choi E, Cho W, Rim JH, Hwang I, Lee CJ, Lee M, Oh CM, Jeon JY, Gee HY, Kim JH, Lee BW, Kang ES, Cha BS, Lee MS, Yu JW, Cho JW, Kim JS, Lee YH. SGLT2 inhibition modulates NLRP3 inflammasome activity via ketones and insulin in diabetes with cardiovascular disease. Nat Commun. 2020 May 1;11(1):2127. doi: 10.1038/s41467-020-15983-6.
- Brown AJM, Gandy S, McCrimmon R, Houston JG, Struthers AD, Lang CC. A randomized controlled trial of dapagliflozin on left ventricular hypertrophy in people with type two diabetes: the DAPA-LVH trial. Eur Heart J. 2020 Sep 21;41(36):3421-3432. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa419.
- Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Bohm M, Brunner-La Rocca HP, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure-Valenzuela E, Giannetti N, Gomez-Mesa JE, Janssens S, Januzzi JL, Gonzalez-Juanatey JR, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone SV, Pina IL, Ponikowski P, Senni M, Sim D, Spinar J, Squire I, Taddei S, Tsutsui H, Verma S, Vinereanu D, Zhang J, Carson P, Lam CSP, Marx N, Zeller C, Sattar N, Jamal W, Schnaidt S, Schnee JM, Brueckmann M, Pocock SJ, Zannad F, Packer M; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451-1461. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Epub 2021 Aug 27.
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Otros números de identificación del estudio
- 10000710
- 000710-H
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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