Optimisation individualisée périopératoire de la pression artérielle moyenne en chirurgie cardiaque (OPTIPAM)

Des complications neurologiques et rénales surviennent fréquemment après une chirurgie cardiaque. L'insuffisance rénale aiguë consécutive à une chirurgie cardiaque augmente le risque de maladie rénale chronique, tandis que les complications neurologiques postopératoires augmentent le risque de dysfonctionnement cognitif chronique. De nombreux patients en chirurgie cardiaque souffrent d'hypertension systémique, mais l'objectif en pratique clinique est de maintenir la pression artérielle moyenne (PAM) au-dessus de 65 mmHg. Les chercheurs testent l'hypothèse qu'une optimisation individualisée de la PAM pendant la période peropératoire et la période postopératoire de 24 heures devrait diminuer les complications rénales et neurologiques consécutives à une chirurgie cardiaque.

Les investigateurs proposent une étude contrôlée randomisée menée dans 21 centres français de chirurgie cardiaque.

Critère d'intégration :

• Âge > 18 ans
• Patient devant subir une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle (réparation ou remplacement valvulaire aortique et/ou chirurgie aortique avec normothermie et/ou circulation coronarienne)
• Patient capable de comprendre et de signer volontairement un formulaire de consentement éclairé
• Patient capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole
• Patient affilié à un système de sécurité sociale approprié.
• Patient francophone

Critère d'exclusion :

• Débit de filtration glomérulaire < 30 ml/min/1,73 m2
• Trouble neurologique (déficit moteur et/ou sensoriel, trouble cognitif)
• Autre type de chirurgie (chirurgie d'urgence, réparation ou remplacement mitral ou tricuspide, chirurgie congénitale)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 30 % ou insuffisance cardiaque aiguë dans le mois précédant la chirurgie
• Pression artérielle pulmonaire > 60 mmHg
• Endocardite
• Chirurgie avec hypothermie (< 34°C)
• Cirrhose hépatique (Score Child-Pugh ≥ 7)
• Trouble lié à la consommation d'alcool (Score AUDIT C ≥ 5)
• Refus de consentement ou majeurs avec mesures de protection (curatelle ou tutelle ou sauvegarde de justice ou protection juridique)
• Grossesse ou allaitement

Protocole :

Les patients inclus seront affectés pendant les périodes peropératoires et postopératoires de 24 heures à :

• groupe de pression artérielle moyenne individualisé

• pression artérielle moyenne supérieure à 65 mmHg Dans les deux groupes,

  • La volémie sera optimisée (au moins à la discrétion de l'anesthésiste traitant et du réanimateur) avant de prescrire un vasopresseur avec de l'éphédrine dans un premier temps (jusqu'à 30mg), la noradrénaline sera utilisée ensuite après si la PAM n'est pas dans la fourchette.
  • Le débit de la circulation extracorporelle sera adapté en utilisant les objectifs suivants :
  • SV02 > 70%,
  • DO2 > 280 ml/min/m2 (à l'aide d'un monitoring D02 dédié),
  • Hb > 7,5 g/dL.

Critères de jugement primaires

• Incidence de patients (pourcentage et intervalle de confiance à 95 %) dans chaque groupe de traitement ayant souffert d'au moins une mortalité, une insuffisance rénale aiguë (classification KDIGO ≥ 1) et/ou une complication neurologique (accident vasculaire cérébral, confusion,), au cours des 7 jours suivant la chirurgie cardiaque .

Critères de jugement secondaires

• Incidence de la mortalité (pourcentage et intervalle de confiance à 95 %) dans chaque groupe de traitement pendant les 7 jours suivant la chirurgie cardiaque et les 90 jours +/-10 jours après la chirurgie.
• Incidence de patients (pourcentage et intervalle de confiance à 95 %) ayant souffert de complications neurologiques (confusion selon l'échelle CAM-ICU et/ou accident vasculaire cérébral défini par un déficit clinique neurologique avec confirmation par tomodensitométrie cérébrale) dans chaque groupe de traitement pendant les 7 jours suivant la chirurgie cardiaque et 90 jours +/- 10 jours après la chirurgie. Des prestataires de soins formés ou un membre du personnel de recherche formé évalueront les patients pour la confusion (résultat principal) à l'aide de la méthode d'évaluation de la confusion pour l'unité de soins intensifs (CAM-ICU). Cette méthode (le CAM-ICU) s'est avérée fiable et en bon accord avec les critères du DSM-V (voir annexe 1).

Les mesures commenceront à partir du jour postopératoire 0 après la fin de la chirurgie et la fin des médicaments sédatifs jusqu'au jour 7 une fois par jour.

L'algorithme CAM-ICU se compose de 4 items (voir annexe 1) : 1. Apparition aiguë ou évolution fluctuante. 2. Inattention 3. Pensée désorganisée. 4. Niveau de conscience modifié. Le diagnostic de confusion par CAM-ICU nécessite une réponse positive aux caractéristiques 1 et 2 plus 3 ou 4.

• Incidence de patients (pourcentage et intervalle de confiance à 95%) souffrant d'insuffisance rénale aiguë (classification KDIGO ≥ 1) dans chaque groupe de traitement pendant les 7 jours suivant la chirurgie cardiaque et 90 jours +/- 10 jours après la chirurgie (Annexe 2).
• Qualité de vie selon le test EQ5D-3L à POD7 et POD90 jours +/- 10 après la chirurgie, en comparaison avec l'évaluation préopératoire (voir annexe 3).
• Dysfonctionnement cognitif post-opératoire. Le test MoCA (voir annexe 4) sera utilisé pour dépister les fonctions cognitives préopératoires des patients lors de la consultation préanesthésique. Ce test explore un panel représentatif de fonctions cognitives en 10 minutes et présente une sensibilité et une spécificité plus élevées que le Mini-Mental State. Les fonctions cognitives sont considérées comme normales si MoCA >26. MoCA entre 20 et 26 est considéré comme un dysfonctionnement cognitif léger, et MoCA <20 est considéré comme un dysfonctionnement cognitif sévère. Les tests de détection de POCD doivent être basés sur une sensibilité et une adéquation bien décrites par rapport aux patients chirurgicaux. L'évaluation doit être basée sur les différences entre les performances pré- et postopératoires (POD7 et 90 jours +/- 10 jours après la chirurgie).

Nombre de participants : 1100

Analyses statistiques :

Sur la base des données des essais qui ont examiné cette population de patients subissant une chirurgie cardiaque, les investigateurs ont émis l'hypothèse que 25 % du groupe témoin auraient une mortalité et/ou une insuffisance neurologique et/ou rénale (critère principal) dans les 7 jours suivant la chirurgie. (Annexe 1) Avec un risque alpha bilatéral de 5 % (correspondant à un risque alpha unilatéral de 2,5 %), une puissance de 80 % et une diminution de 7 % du critère principal dans le groupe expérimental (c'est-à-dire 18%), 542 patients par groupe sont requis (1082 au total, PROC SEQDESIGN dans SAS 9.4). Compte tenu du court recul et de la population étudiée, les investigateurs s'attendent à une très forte proportion de patients qui termineront l'étude. Les investigateurs prévoient donc d'inclure 1100 patients au total. Étant donné que la taille de l'effet est en grande partie inconnue, les chercheurs ont créé une conception séquentielle de groupe à deux étapes avec arrêt précoce pour rejeter l'hypothèse nulle (PROC SEQDESIGN dans SAS 9.4). Une seule analyse intermédiaire sera réalisée après l'inclusion de 550 patients (plan O'Brien&Fleming).

En conséquence, l'étude s'arrêtera pour l'efficacité si la valeur z nominale (valeurs P correspondantes) est supérieure à 2,79651 (P<0,0052) lors de l'analyse intermédiaire (542 patients). Cette analyse sera menée indépendamment des investigateurs et présentée au Data Safety Monitoring Board. Si l'étude va jusqu'à l'analyse finale (c'est-à-dire stade 2, 1082 patients), la valeur P pour la signification statistique sera de 0,048 correspondant à une valeur z nominale de 1,97743.

Une valeur de p inférieure aux limites de dépenses d'erreur sera considérée comme statistiquement significative (voir ci-dessus).

L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du logiciel SAS version 9.4 (NC, Cary) par le Pr Jean-Jacques Parienti, à l'Unité de biostatistique et de recherche clinique du CHU de Caen, France. Une analyse statistique externe pourrait être effectuée si nécessaire.

Un organigramme décrira les patients dépistés, randomisés et analysés selon la figure CONSORT. Les caractéristiques de base seront décrites par des nombres (pourcentages), une moyenne (écart type) et une médiane (intervalle interquartile), selon le cas, selon leur groupe randomisé.

Concernant l'analyse du critère principal, les pourcentages d'insuffisance neurologique ou rénale entre les groupes randomisés seront comparés à l'utilisation d'un test du chi carré de Cochran-Mantel-Haenszel. L'ampleur de l'effet du groupe expérimental sera quantifiée par l'estimation de Cochran-Mantel-Haenszel pour un risque relatif et son intervalle de confiance à 95 % stratifié sur la tranche d'âge (< versus ≥ 75 ans et combinaison versus monotype de chirurgie cardiaque), comme approprié.

En ce qui concerne l'analyse des critères secondaires, la première analyse consistera à examiner séparément chaque composante du critère principal composite. Cette analyse suivra le même plan statistique que décrit ci-dessus. La comparaison entre les groupes pour les critères secondaires qualitatifs suivra le même plan statistique que le critère principal et la comparaison entre les groupes pour les critères secondaires quantitatifs sera calculée par le test t de Student ou le test U de Mann-Whitney, selon le cas. Les autres critères secondaires seront testés à titre exploratoire.

Une analyse de sous-groupe basée sur les principaux critères de jugement sera effectuée. Les facteurs utilisés pour la stratification de la randomisation seront considérés pour ces analyses, avec le test de Breslow-day pour l'interaction.

L'analyse complète inclura tous les sujets randomisés. Les analyses seront réalisées en intention de traiter dans le but de minimiser les biais potentiels. En cas de données manquantes pour le résultat principal, des imputations multiples seront effectuées pour se conformer à l'approche en intention de traiter et l'analyse de cas complète sera effectuée comme une analyse de sensibilité.

Une valeur de p inférieure aux bornes O'Brien&Flerming sera considérée comme statistiquement significative (voir ci-dessus).

L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du logiciel SAS version 9.4 (NC, Cary) par le Pr Jean-Jacques Parienti, à l'Unité de Recherche Biostatistique et Clinique du CHU de Caen, France ; ou un autre expert biostatistique indépendant et externe.

Modes de gestion des données numériques :

Les données seront gérées dans une base de données administrée par le commanditaire. La saisie sera effectuée par les enquêteurs de chaque centre et pourra être effectuée par toute personne inscrite sur la liste de délégation de tâches. Le système utilisé pour la base de données informatisée suivra la réglementation en vigueur, notamment la MR-01. L'accès à la base de données sera limité aux seules personnes autorisées (promoteur de l'équipe, équipe d'investigation, investigateur principal) et les droits (lecture, écriture, pages spécifiques du CRF, patients du centre ou tous les patients, ...) seront attribuées selon leur rôle dans l'étude et leur centre. L'authentification des utilisateurs se fera à l'aide d'un nom d'utilisateur et d'un mot de passe personnalisé pour chaque utilisateur. Les connexions à la base de données seront enregistrées dans l'historique des connexions.

Des contrôles de validation des données peuvent être programmés en fonction du niveau de risque et/ou de l'impact de l'étude défini par le promoteur. Suite à l'exécution de ces tests, des demandes d'éclaircissements (requêtes) peuvent être adressées aux enquêteurs pour corriger ou confirmer les données saisies dans la base de données. Concernant le risque et/ou l'impact de l'étude, un comité de pré-analyse peut se réunir en fonction du niveau de risque et/ou d'impact de l'étude défini par le promoteur avant l'exportation des données, pour qualifier les écarts identifiés au cours de l'étude et décider de l'inclusion ou non des données recueillies dans l'étude.