Perioperatieve geïndividualiseerde optimalisatie van de gemiddelde arteriële druk bij hartchirurgie (OPTIPAM)

Neurologische en renale complicaties komen vaak voor na hartchirurgie. Acuut nierfalen na hartchirurgie verhoogt het risico op chronische nierziekte, terwijl postoperatieve neurologische complicaties het risico op chronische cognitieve disfunctie verhogen. Veel hartchirurgische patiënten lijden aan systemische hypertensie, maar het doel in de klinische praktijk is om de gemiddelde arteriële druk (MAP) boven 65 mmHg te houden. De onderzoekers testen de hypothese dat een geïndividualiseerde MAP-optimalisatie tijdens de peroperatieve en de 24 uur postoperatieve periode de nier- en neurologische complicaties na hartchirurgie zou moeten verminderen.

De onderzoekers stellen een gerandomiseerde gecontroleerde studie voor die wordt uitgevoerd in 21 Franse cardiale chirurgische centra.

Inclusiecriteria :

• Leeftijd > 18 jr
• Patiënt ingepland voor hartoperatie met cardiopulmonale bypass (reparatie of vervanging van aortaklep en/of aortaoperatie met normothermie en/of coronaire bypass)
• Patiënt kan een formulier voor geïnformeerde toestemming begrijpen en vrijwillig ondertekenen
• Patiënt kan zich houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
• Patiënt aangesloten bij een passend socialezekerheidsstelsel.
• Frans sprekende patiënt

Uitsluitingscriteria :

• Glomerulaire filtratiesnelheid < 30 ml/min/1,73m2
• Neurologische stoornis (motorische en/of sensorische stoornis, cognitieve stoornis)
• Een ander type operatie (spoedoperatie, mitralis- of tricuspidalisreparatie of -vervanging, aangeboren chirurgie)
• Linkerventrikelejectiefractie < 30% of acuut hartfalen in de maand voor de operatie
• Pulmonale arteriële druk > 60 mmHg
• Endocarditis
• Chirurgie met onderkoeling (< 34°C)
• Levercirrose (score Child-Pugh ≥ 7)
• Alcoholgebruiksstoornis (Score AUDIT C ≥ 5)
• Weigering toestemming of volwassenen met beschermende maatregelen (curatorschap of mentorschap of vrijwaring van gerechtigheid of rechtsbescherming)
• Zwangerschap of borstvoeding

Protocol:

Geïncludeerde patiënten zullen tijdens de peroperatieve en 24 uur postoperatieve periode worden toegewezen aan:

• geïndividualiseerde gemiddelde arteriële drukgroep

• gemiddelde arteriële druk boven 65 mmHg In beide groepen

  • De volemie zal worden geoptimaliseerd (ten minste naar goeddunken van de behandelend anesthesioloog en intensivist) voordat vasopressor wordt voorgeschreven met eerst efedrine (tot 30 mg), daarna wordt noradrenaline gebruikt als de MAP niet binnen het bereik ligt.
  • De output van cardiopulmonale bypass wordt aangepast aan de hand van de volgende doelen:
  • SV02 > 70%,
  • DO2 > 280 ml/min/m2 (met behulp van een speciale D02-bewaking),
  • Hb > 7,5 g/dL.

Primaire beoordelingscriteria

• Incidentie van patiënten (percentage en 95% betrouwbaarheidsinterval) in elke behandelingsgroep met ten minste mortaliteit, acute nierinsufficiëntie (KDIGO-classificatie ≥ 1) en/of neurologische complicatie (beroerte, verwardheid) gedurende de 7 dagen na een hartoperatie .

Secundaire beoordelingscriteria

• Incidentie van mortaliteit (percentage en 95% betrouwbaarheidsinterval) in elke behandelingsgroep gedurende de 7 dagen na hartchirurgie en 90 dagen +/-10 dagen na de operatie.
• Incidentie van patiënten (percentage en 95% betrouwbaarheidsinterval) leed aan neurologische complicaties (verwardheid met behulp van CAM-ICU-schaal en/of beroerte gedefinieerd door neurologische klinische uitval met een bevestiging van cerebrale tomodensitometrie) in elke behandelingsgroep gedurende de 7 dagen na hartchirurgie en 90 dagen +/- 10 dagen na de operatie. Getrainde zorgverleners of getrainde onderzoeksmedewerkers beoordelen patiënten op verwardheid (primaire uitkomstmaat) met behulp van de Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU). Deze methode (de CAM-ICU) is betrouwbaar gebleken en komt goed overeen met de DSM-V criteria (zie bijlage 1).

Metingen beginnen vanaf postoperatieve dag 0 na het einde van de operatie en het einde van sedativa tot dag 7 eenmaal daags.

Het CAM-ICU algoritme bestaat uit 4 items (zie bijlage 1): 1. Acuut begin of fluctuerend beloop. 2. Onoplettendheid 3. Ongeorganiseerd denken. 4. Veranderd bewustzijnsniveau. De diagnose verwarring door CAM-ICU vereist een positieve reactie op kenmerken 1 en 2 plus 3 of 4.

• Incidentie van patiënten (percentage en 95% betrouwbaarheidsinterval) die leden aan acute nierinsufficiëntie (KDIGO-classificatie ≥ 1) in elke behandelingsgroep gedurende 7 dagen na een hartoperatie en 90 dagen +/- 10 dagen na de operatie (bijlage 2).
• Kwaliteit van leven met behulp van EQ5D-3L test bij POD7 en POD90 dagen +/- 10 na operatie, in vergelijking met de preoperatieve evaluatie (zie bijlage 3).
• Postoperatieve cognitieve disfunctie. De MoCA-test (zie bijlage 4) wordt gebruikt om de preoperatieve cognitieve functies van patiënten te screenen op het pre-anesthesiegesprek. Deze test verkent een representatief panel van cognitieve functies in 10 minuten en vertoont een hogere gevoeligheid en specificiteit dan de Mini-Mental State. Cognitieve functies worden als normaal beschouwd als MoCA >26. MoCA tussen 20 en 26 wordt beschouwd als milde cognitieve disfunctie en MoCA <20 wordt beschouwd als ernstige cognitieve disfunctie. De tests voor het detecteren van POCD moeten gebaseerd zijn op goed beschreven gevoeligheid en geschiktheid in relatie tot chirurgische patiënten. De evaluatie moet gebaseerd zijn op verschillen tussen pre- en postoperatief functioneren (POD7 en 90 dagen +/- 10 dagen na de operatie).

Aantal deelnemers : 1100

Statistische analyse :

Op basis van gegevens uit onderzoeken waarin deze populatie van patiënten die een hartoperatie ondergingen, werden onderzocht, veronderstelden de onderzoekers dat 25% van de controlegroep binnen 7 dagen na de operatie een mortaliteit en/of neurologisch en/of nierfalen (primair eindpunt) zou hebben. (Bijlage 1) Met een tweezijdig alfarisico van 5% (overeenkomend met een eenzijdig alfarisico van 2,5%), een power van 80% en een afname van 7% van het primaire eindpunt in de experimentele groep (d.w.z. 18%) zijn 542 patiënten per groep nodig (1082 in totaal, PROC SEQDESIGN in SAS 9.4). Gezien de korte follow-up en de bestudeerde populatie, verwachten de onderzoekers dat een zeer groot deel van de patiënten de studie zal voltooien. De onderzoekers zijn daarom van plan om in totaal 1100 patiënten te includeren. Omdat de effectgrootte grotendeels onbekend is, creëerden de onderzoekers een tweezijdig tweetraps groepssequentieel ontwerp met vroegtijdige stopzetting om de nulhypothese te verwerpen (PROC SEQDESIGN in SAS 9.4). Na inclusie van 550 patiënten zal één tussentijdse analyse worden uitgevoerd (plan O'Brien&Fleming).

Dienovereenkomstig zal de studie stoppen voor werkzaamheid als de nominale z-waarde (overeenkomende P-waarden) hoger is dan 2,79651 (P<0,0052) bij de tussentijdse analyse (542 patiënten). Deze analyse zal onafhankelijk van onderzoekers worden uitgevoerd en worden voorgelegd aan de Data Safety Monitoring Board. Als het onderzoek naar de eindanalyse gaat (d.w.z. stadium 2, 1082 patiënten), zal de P-waarde voor statistische significantie 0,048 zijn, wat overeenkomt met een nominale z-waarde van 1,97743.

Een p-waarde onder de grens van de uitgaven voor fouten wordt als statistisch significant beschouwd (zie hierboven).

De statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van SAS-softwareversie 9.4 (NC, Cary) door prof. Jean-Jacques Parienti, bij de eenheid Biostatistiek en klinisch onderzoek van het Universitair Ziekenhuis van Caen, Frankrijk. Indien nodig kan externe statistische analyse worden uitgevoerd.

Een stroomschema beschrijft gescreende, gerandomiseerde en geanalyseerde patiënten volgens de CONSORT-figuur. Basislijnkarakteristieken zullen worden beschreven door middel van getallen (percentages), gemiddelde (standaarddeviatie) en mediaan (interkwartielbereik), al naargelang van toepassing, volgens hun gerandomiseerde groep.

Wat betreft de analyse van het primaire eindpunt, zullen de percentages neurologisch of nierfalen tussen gerandomiseerde groepen worden vergeleken met het gebruik van een Cochran-Mantel-Haenszel chikwadraattest. De effectgrootte van de experimentele groep zal worden gekwantificeerd door de Cochran-Mantel-Haenszel-schatting voor een risicoratio en het 95%-betrouwbaarheidsinterval gestratificeerd op leeftijdsgroep (< versus ≥ 75 jaar oud en gecombineerd versus enkel type hartchirurgie), als gepast.

Wat betreft de analyse van secundaire eindpunten, zal de eerste analyse zijn om elk onderdeel van het samengestelde primaire eindpunt afzonderlijk te onderzoeken. Deze analyse zal hetzelfde statistische plan volgen als hierboven beschreven. De vergelijking tussen groepen voor kwalitatieve secundaire eindpunten zal hetzelfde statistische plan volgen als het primaire eindpunt en de vergelijking tussen groepen voor kwantitatieve secundaire eindpunten zal worden berekend door Student t-test of Mann-Whitney U-test, naargelang het geval. De andere secundaire eindpunten zullen als verkennend worden getest.

Er zal een subgroepanalyse worden uitgevoerd op basis van de primaire beoordelingscriteria. Factoren die worden gebruikt voor de stratificatie van de randomisatie zullen voor deze analyses in aanmerking worden genomen, met Breslow-day-test voor interactie.

De volledige analyse omvat alle gerandomiseerde proefpersonen. De analyses worden uitgevoerd met de intentie om te behandelen met als doel mogelijke vertekening te minimaliseren. In het geval van ontbrekende gegevens voor de primaire uitkomst, zullen meerdere imputaties worden uitgevoerd om te voldoen aan de intent-to-treat-benadering en zal de volledige casusanalyse worden uitgevoerd als een gevoeligheidsanalyse.

Een p-waarde onder de grens van O'Brien&Flerming wordt als statistisch significant beschouwd (zie hierboven).

De statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van SAS-softwareversie 9.4 (NC, Cary) door Prof. Jean-Jacques Parienti, bij de Eenheid Biostatistiek en Klinisch Onderzoek van het Universitair Ziekenhuis van Caen, Frankrijk; of een andere onafhankelijke en externe biostatistische deskundige.

Methoden voor het beheer van digitale gegevens:

De gegevens worden beheerd in een database die wordt beheerd door de opdrachtgever. De gegevensinvoer zal worden uitgevoerd door de onderzoekers van elk centrum en kan worden uitgevoerd door elke persoon die is ingeschreven op de lijst van delegatie van taken. Het systeem dat wordt gebruikt voor de geautomatiseerde database zal de geldende regelgeving volgen, in het bijzonder de MR-01. De toegang tot de databank zal worden beperkt tot uitsluitend bevoegde personen (teampromotor, onderzoeksteam, hoofdonderzoeker) en de rechten (lezen, schrijven, specifieke pagina's van het CRF, patiënten van het centrum of alle patiënten, ...) toegekend op basis van hun rol in de studie en hun centrum. De authenticatie van de gebruikers gebeurt met een gebruikersnaam en een persoonlijk wachtwoord voor elke gebruiker. Verbindingen met de database worden opgeslagen in de verbindingsgeschiedenis.

Gegevensvalidatiecontroles kunnen worden gepland op basis van het risiconiveau en/of de impact van het onderzoek zoals gedefinieerd door de opdrachtgever. Na de uitvoering van deze tests kunnen verzoeken om opheldering (vragen) naar de onderzoekers worden gestuurd om de in de database ingevoerde gegevens te corrigeren of te bevestigen. Met betrekking tot het risico en/of de impact van de studie kan een pre-analysecommissie bijeenkomen, afhankelijk van het risiconiveau en/of de impact van de studie bepaald door de promotor alvorens de gegevens te exporteren, om de tijdens de studie vastgestelde afwijkingen te kwalificeren en beslissen over het al dan niet opnemen van de gegevens die in het onderzoek zijn verzameld.