Ottimizzazione perioperatoria individualizzata della pressione arteriosa media in cardiochirurgia (OPTIPAM)

Le complicanze neurologiche e renali si verificano frequentemente dopo la cardiochirurgia. L'insufficienza renale acuta a seguito di chirurgia cardiaca aumenta il rischio di malattia renale cronica, mentre le complicanze neurologiche postoperatorie aumentano il rischio di disfunzione cognitiva cronica. Molti pazienti cardiochirurgici soffrono di ipertensione sistemica, ma l'obiettivo nella pratica clinica è mantenere la pressione arteriosa media (MAP) sopra i 65 mmHg. I ricercatori testano l'ipotesi che un'ottimizzazione MAP individualizzata durante il periodo peroperatorio e il periodo postoperatorio di 24 ore dovrebbe ridurre le complicanze renali e neurologiche dopo l'intervento cardiaco.

I ricercatori propongono uno studio controllato randomizzato condotto in 21 centri di cardiochirurgia francesi.

Criterio di inclusione :

• Età > 18 anni
• Paziente in attesa di cardiochirurgia con bypass cardiopolmonare (riparazione o sostituzione della valvola aortica e/o chirurgia aortica con normotermia e/o bypass coronarico)
• Paziente in grado di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato
• - Paziente in grado di aderire al programma delle visite dello studio e ad altri requisiti del protocollo
• Paziente affiliato ad un adeguato sistema previdenziale.
• Paziente di lingua francese

Criteri di esclusione :

• Velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m2
• Disturbo neurologico (deficit motorio e/o sensoriale, disturbo cognitivo)
• Un altro tipo di intervento chirurgico (chirurgia d'urgenza, riparazione o sostituzione della mitrale o della tricuspide, chirurgia congenita)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 30% o scompenso cardiaco acuto nel mese precedente l'intervento chirurgico
• Pressione arteriosa polmonare > 60 mmHg
• Endocardite
• Chirurgia con ipotermia (< 34°C)
• Cirrosi epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 7)
• Disturbo da uso di alcol (Punteggio AUDIT C ≥ 5)
• Rifiuto del consenso o maggiorenni con misure di tutela (curatela o tutela o tutela della giustizia o tutela giuridica)
• Gravidanza o allattamento

Protocollo :

I pazienti inclusi saranno assegnati durante il periodo peroperatorio e nelle 24 ore postoperatorie a:

• gruppo di pressione arteriosa media individualizzato

• pressione arteriosa media superiore a 65 mmHg In entrambi i gruppi,

  • La volemia sarà ottimizzata (almeno a discrezione dell'anestesista e dell'intensivista curante) prima della prescrizione di vasopressori con efedrina in un primo momento (fino a 30 mg), successivamente verrà utilizzata la noradrenalina se la MAP non è nel range.
  • L'output del bypass cardiopolmonare sarà adattato utilizzando i seguenti target:
  • SV02 > 70%,
  • DO2 > 280 ml/min/m2 (utilizzando un monitoraggio D02 dedicato),
  • Hb > 7,5 g/dL.

Criteri primari di giudizio

• Incidenza di pazienti (percentuale e intervallo di confidenza al 95%) in ciascun gruppo di trattamento che hanno sofferto di almeno mortalità, insufficienza renale acuta (classificazione KDIGO ≥ 1) e/o complicanze neurologiche (ictus, confusione,), durante i 7 giorni successivi all'intervento cardiaco .

Criteri secondari di giudizio

• Incidenza di mortalità (percentuale e intervallo di confidenza al 95%) in ciascun gruppo di trattamento durante i 7 giorni successivi all'intervento cardiaco e 90 giorni +/-10 giorni dopo l'intervento.
• Incidenza di pazienti (percentuale e intervallo di confidenza al 95%) affetti da complicanze neurologiche (confusione utilizzando la scala CAM-ICU e/o ictus definito da deficit clinico neurologico con conferma della tomodensitometria cerebrale) in ciascun gruppo di trattamento durante i 7 giorni successivi all'intervento cardiochirurgico e 90 giorni +/- 10 giorni dopo l'intervento. Gli operatori sanitari qualificati o il membro del personale di ricerca qualificato valuteranno i pazienti per la confusione (esito primario) utilizzando il metodo di valutazione della confusione per l'unità di terapia intensiva (CAM-ICU). Questo metodo (il CAM-ICU) ha dimostrato di essere affidabile e di avere un buon accordo con i criteri del DSM-V (vedi appendice 1).

Le misurazioni inizieranno dal giorno 0 postoperatorio dopo la fine dell'intervento chirurgico e la fine dei farmaci sedativi al giorno 7 una volta al giorno.

L'algoritmo CAM-ICU consiste di 4 elementi (vedi appendice 1): 1. Insorgenza acuta o decorso fluttuante. 2. Disattenzione 3. Pensiero disorganizzato. 4. Livello di coscienza alterato. La diagnosi di confusione da CAM-ICU richiede una risposta positiva alle caratteristiche 1 e 2 più 3 o 4.

• Incidenza di pazienti (percentuale e intervallo di confidenza al 95%) affetti da insufficienza renale acuta (classificazione KDIGO ≥ 1) in ciascun gruppo di trattamento durante i 7 giorni successivi all'intervento cardiaco e 90 giorni +/- 10 giorni dopo l'intervento (Appendice 2).
• Qualità della vita utilizzando il test EQ5D-3L a POD7 e POD90 giorni +/- 10 dopo l'intervento, rispetto alla valutazione preoperatoria (vedi appendice 3).
• Disfunzione cognitiva postoperatoria. Il test MoCA (vedi appendice 4) verrà utilizzato per lo screening delle funzioni cognitive preoperatorie dei pazienti durante la visita preanestetica. Questo test esplora un pannello rappresentativo delle funzioni cognitive in 10 minuti e mostra una maggiore sensibilità e specificità rispetto al Mini-Mental State. Le funzioni cognitive sono considerate normali se MoCA >26. MoCA tra 20 e 26 è considerata lieve disfunzione cognitiva e MoCA <20 è considerata grave disfunzione cognitiva. I test per rilevare POCD dovrebbero basarsi su sensibilità e idoneità ben descritte in relazione ai pazienti chirurgici. La valutazione dovrebbe basarsi sulle differenze tra le prestazioni pre e postoperatorie (POD7 e 90 giorni +/- 10 giorni dopo l'intervento).

Numero di partecipanti: 1100

Analisi statistica :

Sulla base dei dati degli studi che hanno esaminato questa popolazione di pazienti sottoposti a cardiochirurgia, i ricercatori hanno ipotizzato che il 25% del gruppo di controllo avrebbe avuto una mortalità e/o un'insufficienza neurologica e/o renale (endpoint primario) entro 7 giorni dall'intervento (Appendice 1) Con un rischio alfa bilaterale del 5% (corrispondente a un rischio alfa unilaterale del 2,5%), una potenza dell'80% e una diminuzione del 7% dell'endpoint primario nel gruppo sperimentale (ovvero 18%), sono richiesti 542 pazienti per gruppo (1082 in totale, PROC SEQDESIGN in SAS 9.4). Dato il breve follow-up e la popolazione studiata, i ricercatori si aspettano una percentuale molto elevata di pazienti che completeranno lo studio. Gli investigatori prevedono quindi di includere 1100 pazienti in totale. Poiché la dimensione dell'effetto è in gran parte sconosciuta, i ricercatori hanno creato un disegno sequenziale di gruppo a due fasi a due fasi con arresto anticipato per rifiutare l'ipotesi nulla (PROC SEQDESIGN in SAS 9.4). Dopo l'inclusione di 550 pazienti verrà eseguita un'unica analisi ad interim (piano O'Brien&Fleming).

Di conseguenza, lo studio si interromperà per efficacia se il valore z nominale (valori P corrispondenti) è superiore a 2,79651 (P <0,0052) all'analisi ad interim (542 pazienti). Questa analisi sarà condotta indipendentemente dagli investigatori e presentata al Data Safety Monitoring Board. Se lo studio va all'analisi finale (es. stadio 2, 1082 pazienti), il valore P per la significatività statistica sarà 0,048 corrispondente a un valore z nominale di 1,97743.

Un p-value al di sotto dei limiti di spesa per errori sarà considerato statisticamente significativo (vedi sopra).

L'analisi statistica sarà effettuata utilizzando il software SAS versione 9.4 (NC, Cary) dal Prof. Jean-Jacques Parienti, presso l'Unità di Biostatistica e Ricerca Clinica dell'ospedale universitario di Caen, Francia. Se necessario, potrebbe essere eseguita un'analisi statistica esterna.

Un diagramma di flusso descriverà i pazienti sottoposti a screening, randomizzati e analizzati secondo la Figura CONSORT. Le caratteristiche di base saranno descritte da numeri (percentuali), media (deviazione standard) e mediana (intervallo interquartile), a seconda dei casi, secondo il loro gruppo randomizzato.

Per quanto riguarda l'analisi dell'endpoint primario, le percentuali di insufficienza neurologica o renale tra gruppi randomizzati saranno confrontate con l'uso di un test del chi quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel. La dimensione dell'effetto del gruppo sperimentale sarà quantificata dalla stima di Cochran-Mantel-Haenszel per un rapporto di rischio e dal suo intervallo di confidenza al 95% stratificato per gruppo di età (< rispetto a ≥ 75 anni e combinato rispetto a singolo tipo di cardiochirurgia), come adeguata.

Per quanto riguarda l'analisi degli endpoint secondari, la prima analisi consisterà nell'esaminare separatamente ciascun componente dell'endpoint primario composito. Questa analisi seguirà lo stesso piano statistico descritto sopra. Il confronto tra i gruppi per gli endpoint secondari qualitativi seguirà lo stesso piano statistico dell'endpoint primario e il confronto tra i gruppi per gli endpoint secondari quantitativi sarà calcolato dal test t di Student o dal test U di Mann-Whitney, a seconda dei casi. Gli altri endpoint secondari saranno testati come esplorativi.

Verrà effettuata un'analisi per sottogruppi basata sui criteri di giudizio primari. Per queste analisi saranno considerati i fattori utilizzati per la stratificazione della randomizzazione, con il test di Breslow-day per l'interazione.

L'analisi completa includerà tutti i soggetti randomizzati. Le analisi saranno condotte con l'intenzione di trattare con l'obiettivo di minimizzare potenziali bias. In caso di dati mancanti per l'esito primario, verranno eseguite imputazioni multiple per rispettare l'approccio intent to treat e l'analisi completa del caso verrà eseguita come analisi di sensibilità.

Un p-value al di sotto dei limiti O'Brien&Flerming sarà considerato statisticamente significativo (vedi sopra).

L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando il software SAS versione 9.4 (NC, Cary) dal Prof. Jean-Jacques Parienti, presso l'Unità di ricerca biostatistica e clinica dell'ospedale universitario di Caen, Francia; o altro esperto biostatistico indipendente ed esterno.

Modalità di gestione dei dati digitali:

I dati saranno gestiti in un database amministrato dallo sponsor. L'inserimento dei dati sarà effettuato dagli investigatori di ciascun centro e potrà essere effettuato da qualsiasi persona iscritta nell'elenco delle deleghe di incarichi. Il sistema utilizzato per la banca dati informatizzata seguirà le normative vigenti, in particolare la MR-01. L'accesso al database sarà limitato alle sole persone autorizzate (team promotore, team investigativo, principal investigator) e i diritti (lettura, scrittura, pagine specifiche del CRF, pazienti del centro o tutti i pazienti, ...) saranno attribuiti in base al loro ruolo nello studio e al loro centro. L'autenticazione degli utenti avverrà utilizzando un nome utente e una password personalizzata per ogni utente. Le connessioni al database verranno salvate nella cronologia delle connessioni.

I controlli di convalida dei dati possono essere programmati in base al livello di rischio e/o all'impatto dello studio definito dallo sponsor. A seguito dell'esecuzione di tali test, possono essere inviate richieste di chiarimento (query) agli investigatori per correggere o confermare i dati inseriti nel database. Per quanto riguarda il rischio e/o l'impatto dello studio, un comitato di pre-analisi può riunirsi a seconda del livello di rischio e/o dell'impatto dello studio definito dal promotore prima dell'esportazione dei dati, per qualificare le deviazioni individuate durante lo studio e decidere sull'inclusione o meno dei dati raccolti nello studio.