Perioperativ individualiserad optimering av medelartärtryck vid hjärtkirurgi (OPTIPAM)

Neurologiska och njurkomplikationer uppstår ofta efter hjärtkirurgi. Akut njursvikt efter hjärtkirurgi ökar risken för kronisk njursjukdom, medan postoperativa neurologiska komplikationer ökar risken för kronisk kognitiv dysfunktion. Många hjärtkirurgiska patienter lider av systemisk hypertoni, men målet i klinisk praxis är att hålla medelartärtrycket (MAP) över 65 mmHg. Utredarna testar hypotesen att en individualiserad MAP-optimering under den per-operativa och 24 timmarna postoperativa perioden bör minska de njur- och neurologiska komplikationerna efter hjärtkirurgi.

Utredarna föreslår en randomiserad kontrollerad studie utförd i 21 franska hjärtkirurgiska centra.

Inklusionskriterier :

• Ålder > 18 år
• Patient schemalagd för hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass (aortaklaffreparation eller ersättning och/eller aortakirurgi med normotermi och/eller kranskärlsbypass)
• Patienten kan förstå och frivilligt underteckna ett informerat samtycke
• Patienten kan följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
• Patient ansluten till ett lämpligt socialförsäkringssystem.
• Fransktalande patientr

Exklusions kriterier :

• Glomerulär filtreringshastighet < 30 ml/min/1,73m2
• Neurologisk störning (motorisk och/eller sensorisk störning, kognitiv störning)
• En annan typ av operation (nödkirurgi, mitral- eller trikuspidalreparation eller ersättning, medfödd kirurgi)
• Vänsterkammars ejektionsfraktion < 30 % eller akut hjärtsvikt månaden före operationen
• Pulmonellt artärtryck > 60 mmHg
• Endokardit
• Kirurgi med hypotermi (<34°C)
• Levercirros (poäng Child-Pugh ≥ 7)
• Alkoholmissbruk (Poäng AUDIT C ≥ 5)
• Vägran att samtycka eller vuxna med skyddsåtgärder (kuratorskap eller handledning eller skydd av rättvisa eller juridiskt skydd)
• Graviditet eller amning

Protokoll:

Inkluderade patienter kommer att tilldelas under de peroperativa och 24 timmar postoperativa perioderna till:

• individualiserad medelartärtryckgrupp

• medelartärtryck över 65 mmHg i båda grupperna,

  • Volemin kommer att optimeras (åtminstone till den behandlande narkosläkaren och intensivisten) innan vasopressor förskrivs med efedrin till en början (till 30 mg), noradrenalin kommer att användas sedan efter om MAP inte är inom intervallet.
  • Effekten av kardiopulmonell bypass kommer att anpassas med hjälp av följande mål:
  • SV02 > 70 %,
  • DO2 > 280 ml/min/m2 (med en dedikerad D02-övervakning),
  • Hb > 7,5 g/dL.

Primära bedömningskriterier

• Incidensen av patienter (procent och 95 % konfidensintervall) i varje behandlingsgrupp drabbades av åtminstone mortalitet, akut njurinsufficiens (KDIGO-klassificering ≥ 1) och/eller neurologisk komplikation (stroke, förvirring,) under de 7 dagarna efter hjärtkirurgi .

Sekundära bedömningskriterier

• Incidens av dödlighet (procent och 95 % konfidensintervall) i varje behandlingsgrupp under 7 dagar efter hjärtkirurgi och 90 dagar +/- 10 dagar efter operation.
• Incidensen av patienter (procent och 95 % konfidensintervall) led av neurologiska komplikationer (förvirring med användning av CAM-ICU-skalan och/eller stroke definierad av neurologiskt kliniskt underskott med en cerebral tomodensitometrisk bekräftelse) i varje behandlingsgrupp under de 7 dagarna efter hjärtkirurgi och 90 dagar +/- 10 dagar efter operationen. Utbildade vårdgivare eller utbildad forskningspersonal kommer att bedöma patienter med avseende på förvirring (primärt resultat) med hjälp av förvirringsbedömningsmetoden för intensivvårdsavdelningen (CAM-ICU). Denna metod (CAM-ICU) har visat sig vara tillförlitlig och ha god överensstämmelse med DSM-V-kriterierna (se bilaga 1).

Mätningar kommer att börja från postoperativ dag 0 efter avslutad operation och slutet av sedativa läkemedel till dag 7 en gång dagligen.

CAM-ICU-algoritmen består av 4 poster (se bilaga 1): 1. Acute Onset eller Fluctuating Course. 2. Ouppmärksamhet 3. Oorganiserat tänkande. 4. Förändrad nivå av medvetande. Diagnosen förvirring av CAM-ICU kräver ett positivt svar på funktionerna 1 och 2 plus antingen 3 eller 4.

• Incidensen av patienter (procent och 95 % konfidensintervall) led av akut njurinsufficiens (KDIGO-klassificering ≥ 1) i varje behandlingsgrupp under 7 dagar efter hjärtkirurgi och 90 dagar +/- 10 dagar efter operation (bilaga 2).
• Livskvalitet med EQ5D-3L test vid POD7 och POD90 dagar +/- 10 efter operationen, i jämförelse med den preoperativa utvärderingen (se bilaga 3).
• Postoperativ kognitiv dysfunktion. MoCA-testet (se bilaga 4) kommer att användas för att screena patienters preoperativa kognitiva funktioner vid den föranestetiska konsultationen. Detta test utforskar en representativ panel av kognitiva funktioner på 10 minuter och uppvisar högre känslighet och specificitet än Mini-Mental State. Kognitiva funktioner anses vara normala om MoCA >26. MoCA mellan 20 och 26 anses vara mild kognitiv dysfunktion och MoCA <20 anses vara allvarlig kognitiv dysfunktion. Testerna för att upptäcka POCD bör baseras på välbeskriven känslighet och lämplighet i förhållande till operationspatienter. Utvärderingen bör baseras på skillnader mellan pre- och postoperativ prestation (POD7 och 90 dagar +/- 10 dagar efter operation).

Antal deltagare: 1100

Statistisk analys :

På grundval av data från studier som undersökte denna population av patienter som genomgick hjärtkirurgi, antog forskarna att 25 % av kontrollgruppen skulle ha en mortalitet och/eller neurologisk och/eller njursvikt (primärt effektmått) inom 7 dagar efter operationen (Bilaga 1) Med en dubbelsidig alfarisk på 5 % (motsvarande en ensidig alfarisk på 2,5 %), en styrka på 80 % och en minskning på 7 % av den primära endpointen i experimentgruppen (dvs. 18%), 542 patienter per grupp krävs (1082 totalt, PROC SEQDESIGN i SAS 9.4). Med tanke på den korta uppföljningen och den studerade populationen förväntar sig utredarna en mycket hög andel patienter som kommer att slutföra studien. Utredarna planerar därför att inkludera totalt 1100 patienter. Eftersom effektstorleken i stort sett är okänd skapade utredarna en tvåsidig gruppsekvensdesign i två steg med tidig stopp för att förkasta nollhypotesen (PROC SEQDESIGN i SAS 9.4). En enda interimsanalys kommer att utföras efter inkludering av 550 patienter (O'Brien&Fleming-plan).

Följaktligen kommer studien att stoppas för effekt om det nominella z-värdet (motsvarande P-värden) är över 2,79651 (P<0,0052) vid interimsanalysen (542 patienter). Denna analys kommer att genomföras oberoende av utredarna och presenteras för Data Safety Monitoring Board. Om studien går till den slutliga analysen (dvs. stadium 2, 1082 patienter), blir P-värdet för statistisk signifikans 0,048 motsvarande ett nominellt z-värde på 1,97743.

Ett p-värde under felutgiftsgränsen kommer att betraktas som statistiskt signifikant (se ovan).

Den statistiska analysen kommer att göras med hjälp av SAS programvara version 9.4 (NC, Cary) av prof. Jean-Jacques Parienti, vid enheten för biostatistik och klinisk forskning vid universitetssjukhuset i Caen, Frankrike. Extern statistisk analys kan utföras vid behov.

Ett flödesschema kommer att beskriva screenade, randomiserade och analyserade patienter enligt CONSORT-figuren. Baslinjeegenskaper kommer att beskrivas med siffror (procent), medelvärde (standardavvikelse) och median (interkvartilintervall), beroende på deras randomiserade grupp.

När det gäller analysen av den primära endpointen kommer procentandelen av neurologisk eller njursvikt mellan randomiserade grupper att jämföras med användningen av ett Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrattest. Effektstorleken för den experimentella gruppen kommer att kvantifieras av Cochran-Mantel-Haenszel Estimate for a Risk Ratio och dess 95 % konfidensintervall stratifierat på åldersgrupp (< kontra ≥ 75 år gammal och kombinerad kontra enstaka typ av hjärtkirurgi), som lämplig.

När det gäller analysen av sekundära endpoints kommer den första analysen att vara att undersöka varje komponent i den sammansatta primära endpointen separat. Denna analys kommer att följa samma statistiska plan som beskrivs ovan. Jämförelsen mellan grupper för kvalitativa sekundära endpoints kommer att följa samma statistiska plan som den primära endpointen och jämförelsen mellan grupper för kvantitativa sekundära endpoints kommer att beräknas med Student t-test eller Mann-Whitney U-test, beroende på vad som är lämpligt. De andra sekundära effektmåtten kommer att testas som utforskande.

Undergruppsanalys baserad på de primära bedömningskriterierna kommer att göras. Faktorer som används för stratifieringen av randomiseringen kommer att beaktas för dessa analyser, med Breslow-dagtest för interaktion.

Den fullständiga analysen kommer att inkludera alla randomiserade ämnen. Analyserna kommer att genomföras med avsikt att behandla i målet att minimera potentiell bias. I händelse av att data saknas för det primära resultatet, kommer flera imputationer att utföras för att överensstämma med intention-to-treat-metoden och den fullständiga fallanalysen kommer att utföras som en känslighetsanalys.

Ett p-värde under O'Brien&Flerming-gränserna kommer att betraktas som statistiskt signifikant (se ovan).

Den statistiska analysen kommer att göras med hjälp av SAS mjukvaruversion 9.4 (NC, Cary) av prof. Jean-Jacques Parienti, vid enheten för biostatistisk och klinisk forskning vid universitetssjukhuset i Caen, Frankrike; eller annan oberoende och extern biostatistisk expert.

Metoder för att hantera digital data:

Uppgifterna kommer att hanteras i en databas som administreras av sponsorn. Datainmatningen kommer att utföras av utredarna vid varje center och kan utföras av alla personer som är registrerade på listan över delegering av uppgifter. Systemet som används för den datoriserade databasen kommer att följa gällande bestämmelser, särskilt MR-01. Tillgång till databasen kommer att begränsas till endast behöriga personer (teampromotor, utredningsgrupp, huvudutredare) och rättigheterna (läsa, skriva, specifika sidor i CRF, patienter i centret eller alla patienter, ...) kommer att vara tilldelas efter deras roll i studien och deras centrum. Autentiseringen av användarna kommer att göras med ett användarnamn och ett personligt lösenord för varje användare. Anslutningar till databasen kommer att sparas i anslutningshistoriken.

Datavalideringskontroller kan schemaläggas i enlighet med risknivån och/eller effekten av studien som definierats av sponsorn. Efter utförandet av dessa tester kan förfrågningar om förtydliganden (förfrågningar) skickas till utredarna för att korrigera eller bekräfta uppgifter som lagts in i databasen. När det gäller risken och/eller effekten av studien kan en föranalyskommitté sammanträda beroende på risknivån och/eller effekten av studien som definierats av promotorn innan data exporteras, för att kvalificera de avvikelser som identifierats under studien och besluta om inkludering eller inte av data som samlats in i studien.