Perioperativ individualiseret optimering af middelarterielt tryk i hjertekirurgi (OPTIPAM)

Neurologiske og renale komplikationer opstår ofte efter hjertekirurgi. Akut nyresvigt efter hjertekirurgi øger risikoen for kronisk nyresygdom, mens postoperative neurologiske komplikationer øgede risikoen for kronisk kognitiv dysfunktion. Mange hjertekirurgiske patienter lider af systemisk hypertension, men målet i klinisk praksis er at holde det gennemsnitlige arterielle tryk (MAP) over 65 mmHg. Forskerne tester hypotesen om, at en individualiseret MAP-optimering under den per-operative og 24 timers postoperative periode skulle mindske de nyre- og neurologiske komplikationer efter hjertekirurgi.

Efterforskerne foreslår en randomiseret kontrolleret undersøgelse udført i 21 franske hjertekirurgiske centre.

Inklusionskriterier:

• Alder > 18 år
• Patient planlagt til hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass (aortaklapreparation eller udskiftning og/eller aortakirurgi med normotermi og/eller koronararterie bypass)
• Patienten kan forstå og frivilligt underskrive en informeret samtykkeerklæring
• Patient i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav
• Patient tilknyttet et passende socialsikringssystem.
• Fransktalende patient

Eksklusionskriterier:

• Glomerulær filtrationshastighed < 30 ml/min/1,73m2
• Neurologisk lidelse (motorisk og/eller sensorisk underskud, kognitiv lidelse)
• En anden type kirurgi (nødkirurgi, mitral- eller tricuspidal reparation eller udskiftning, medfødt kirurgi)
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 30 % eller akut hjertesvigt i måneden før operationen
• Pulmonalarterietryk > 60 mmHg
• Endokarditis
• Kirurgi med hypotermi (< 34°C)
• Levercirrhose (score Child-Pugh ≥ 7)
• Alkoholmisbrug (Score AUDIT C ≥ 5)
• Afvisning af samtykke eller voksne med beskyttelsesforanstaltninger (kuratorskab eller tutorskab eller sikring af retfærdighed eller juridisk beskyttelse)
• Graviditet eller amning

Protokol:

Inkluderede patienter vil blive tildelt i de peroperative og 24 timer postoperative perioder til:

• individualiseret middelarteriel trykgruppe

• gennemsnitligt arterielt tryk over 65 mmHg i begge grupper,

  • Volæmien vil blive optimeret (mindst efter skøn af den behandlende anæstesiolog og intensivist) før vasopressor ordination med efedrin først (indtil 30 mg), noradrenalin vil blive brugt derefter, hvis MAP ikke er inden for området.
  • Udbyttet af kardiopulmonal bypass vil blive tilpasset ved hjælp af følgende mål:
  • SV02 > 70 %,
  • DO2 > 280 ml/min/m2 (ved hjælp af en dedikeret D02-overvågning),
  • Hb > 7,5 g/dL.

Primære bedømmelseskriterier

• Forekomst af patienter (procent og 95 % konfidensinterval) i hver behandlingsgruppe led af mindst dødelighed, akut nyreinsufficiens (KDIGO-klassifikation ≥ 1) og/eller neurologisk komplikation (slagtilfælde, forvirring) i løbet af de 7 dage efter hjertekirurgi .

Sekundære bedømmelseskriterier

• Forekomst af dødelighed (procent og 95 % konfidensinterval) i hver behandlingsgruppe i løbet af de 7 dage efter hjertekirurgi og 90 dage +/- 10 dage efter operationen.
• Forekomsten af ​​patienter (procentdel og 95 % konfidensinterval) led af neurologiske komplikationer (forvirring ved hjælp af CAM-ICU-skala og/eller slagtilfælde defineret ved neurologisk klinisk deficit med en cerebral tomodensitometri-bekræftelse) i hver behandlingsgruppe i løbet af de 7 dage efter hjertekirurgi og 90 dage +/- 10 dage efter operationen. Uddannede behandlere eller uddannet forskningsmedarbejder vil vurdere patienter for forvirring (primært resultat) ved hjælp af metoden til vurdering af forvirring på intensivafdelingen (CAM-ICU). Denne metode (CAM-ICU) har vist sig at være pålidelig og at have god overensstemmelse med DSM-V kriterierne (se bilag 1).

Målingerne starter fra postoperativ dag 0 efter operationens afslutning og afslutningen af ​​beroligende medicin til dag 7 én gang dagligt.

CAM-ICU algoritmen består af 4 punkter (se bilag 1): 1. Akut onset eller fluktuerende forløb. 2. Uopmærksomhed 3. Uorganiseret tænkning. 4. Ændret bevidsthedsniveau. Diagnosen forvirring med CAM-ICU kræver et positivt svar på funktioner 1 og 2 plus enten 3 eller 4.

• Forekomst af patienter (procent og 95 % konfidensinterval) led af akut nyreinsufficiens (KDIGO-klassifikation ≥ 1) i hver behandlingsgruppe i løbet af de 7 dage efter hjertekirurgi og 90 dage +/- 10 dage efter operationen (bilag 2).
• Livskvalitet ved hjælp af EQ5D-3L test ved POD7 og POD90 dage +/- 10 efter operationen, sammenlignet med den præoperative evaluering (se bilag 3).
• Postoperativ kognitiv dysfunktion. MoCA-testen (se bilag 4) vil blive brugt til at screene patienters præoperative kognitive funktioner ved den præanæstetiske konsultation. Denne test udforsker et repræsentativt panel af kognitive funktioner på 10 minutter og udviser højere sensitivitet og specificitet end den mini-mentale tilstand. Kognitive funktioner betragtes som normale, hvis MoCA >26. MoCA mellem 20 og 26 betragtes som mild kognitiv dysfunktion, og MoCA<20 betragtes som alvorlig kognitiv dysfunktion. Testene til påvisning af POCD bør baseres på velbeskrevet sensitivitet og egnethed i forhold til operationspatienter. Evalueringen bør baseres på forskelle mellem præ- og postoperativ præstation (POD7 og 90 dage +/- 10 dage efter operationen).

Antal deltagere: 1100

Statistisk analyse :

På grundlag af data fra forsøg, der undersøgte denne population af patienter, der skulle gennemgå hjertekirurgi, antog efterforskerne, at 25 % af kontrolgruppen ville have en mortalitet og/eller neurologisk og/eller nyresvigt (primært endepunkt) inden for 7 dage efter operationen (Bilag 1) Med en tosidet alfarisiko på 5 % (svarende til en ensidig alfarisiko på 2,5 %), en potens på 80 % og et fald på 7 % af det primære endepunkt i forsøgsgruppen (dvs. 18%), kræves 542 patienter pr. gruppe (1082 i alt, PROC SEQDESIGN i SAS 9.4). I betragtning af den korte opfølgning og den undersøgte population forventer efterforskerne en meget høj andel af patienter, der vil gennemføre undersøgelsen. Efterforskerne planlægger derfor at inkludere 1100 patienter i alt. Fordi effektstørrelsen stort set er ukendt, skabte efterforskerne et to-sidet to-trins gruppe sekventielt design med tidlig stop for at afvise nulhypotesen (PROC SEQDESIGN i SAS 9.4). En enkelt interim analyse vil blive udført efter inklusion af 550 patienter (O'Brien&Fleming plan).

I overensstemmelse hermed stopper undersøgelsen for effektivitet, hvis den nominelle z-værdi (tilsvarende P-værdier) er over 2,79651 (P<0,0052) ved interimanalysen (542 patienter). Denne analyse vil blive udført uafhængigt af efterforskerne og præsenteret for Data Safety Monitoring Board. Hvis undersøgelsen går til den endelige analyse (dvs. stadium 2, 1082 patienter), vil P-værdien for statistisk signifikans være 0,048 svarende til en nominel z-værdi på 1,97743.

En p-værdi under fejlforbrugsgrænsen vil blive betragtet som statistisk signifikant (se ovenfor).

Den statistiske analyse vil blive udført ved hjælp af SAS-softwareversion 9.4 (NC, Cary) af prof. Jean-Jacques Parienti, ved Unit of Biostatistics and Clinical Research på Caen University hospitalet, Frankrig. Ekstern statistisk analyse kan udføres om nødvendigt.

Et flowdiagram vil beskrive screenede, randomiserede og analyserede patienter i henhold til CONSORT-figuren. Baseline-karakteristika vil blive beskrevet ved tal (procenter), middelværdi (standardafvigelse) og median (interkvartilområde), alt efter deres randomiserede gruppe.

Hvad angår analysen af ​​det primære endepunkt, vil procenterne af neurologisk eller nyresvigt mellem randomiserede grupper blive sammenlignet med brugen af ​​en Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrattest. Effektstørrelsen af ​​den eksperimentelle gruppe vil blive kvantificeret af Cochran-Mantel-Haenszel Estimate for a Risk Ratio og dets 95 % konfidensinterval stratificeret på aldersgruppe (< versus ≥ 75 år gammel og kombineret versus enkelt type hjertekirurgi), som passende.

Med hensyn til analysen af ​​sekundære endepunkter, vil den første analyse være at undersøge hver komponent af det sammensatte primære endepunkt separat. Denne analyse vil følge den samme statistiske plan som beskrevet ovenfor. Sammenligningen mellem grupper for kvalitative sekundære endepunkter vil følge den samme statistiske plan som det primære endepunkt, og sammenligningen mellem grupper for kvantitative sekundære endepunkter vil blive beregnet ved Student t-test eller Mann-Whitney U test, alt efter hvad der er relevant. De andre sekundære endepunkter vil blive testet som undersøgende.

Undergruppeanalyse baseret på de primære vurderingskriterier vil blive udført. Faktorer, der anvendes til stratificeringen af ​​randomiseringen, vil blive taget i betragtning til disse analyser, med Breslow-dages test for interaktion.

Den komplette analyse vil omfatte alle randomiserede forsøgspersoner. Analyserne vil blive udført med intention om at behandle med henblik på at minimere potentiel bias. I tilfælde af manglende data for det primære resultat, vil flere imputationer blive udført for at overholde intention-to-treat-tilgangen, og den komplette case-analyse vil blive udført som en følsomhedsanalyse.

En p-værdi under O'Brien&Flerming-grænserne vil blive betragtet som statistisk signifikant (se ovenfor).

Den statistiske analyse vil blive udført ved hjælp af SAS software version 9.4 (NC, Cary) af prof. Jean-Jacques Parienti, ved Enheden for Biostatistisk og Klinisk Forskning på Caen Universitetshospitalet, Frankrig; eller en anden uafhængig og ekstern biostatistisk ekspert.

Metoder til håndtering af digitale data:

Dataene vil blive administreret i en database administreret af sponsoren. Dataindtastningen vil blive udført af efterforskerne på hvert center og kan udføres af enhver person, der er registreret på listen over uddelegering af opgaver. Det system, der anvendes til den edb-database, vil følge de gældende regler, især MR-01. Adgang til databasen vil være begrænset til kun autoriserede personer (teampromotor, undersøgelsesteam, hovedefterforsker), og rettighederne (læse, skrive, specifikke sider i CRF, patienter i centret eller alle patienter, ...) vil være tilskrives efter deres rolle i undersøgelsen og deres center. Autentificeringen af ​​brugerne vil blive udført ved hjælp af et brugernavn og en personlig adgangskode for hver bruger. Forbindelser til databasen vil blive gemt i forbindelseshistorikken.

Datavalideringstjek kan planlægges i henhold til risikoniveauet og/eller virkningen af ​​undersøgelsen defineret af sponsoren. Efter udførelsen af ​​disse tests kan der sendes anmodninger om afklaring (forespørgsler) til efterforskerne for at rette eller bekræfte data, der er indtastet i databasen. Med hensyn til risikoen og/eller virkningen af ​​undersøgelsen kan et præanalyseudvalg mødes afhængigt af risikoniveauet og/eller virkningen af ​​undersøgelsen defineret af initiativtageren før eksport af dataene for at kvalificere de afvigelser, der er identificeret under undersøgelsen og beslutte om inddragelse eller ej af de indsamlede data i undersøgelsen.