心脏手术围手术期平均动脉压的个体化优化 (OPTIPAM)

心脏手术后经常发生神经系统和肾脏并发症。 心脏手术后的急性肾功能衰竭会增加慢性肾脏病的风险，而术后神经系统并发症会增加慢性认知功能障碍的风险。 许多心脏手术患者患有全身性高血压，但临床实践的目标是将平均动脉压 (MAP) 维持在 65 mmHg 以上。 研究人员检验了这样一个假设，即在术前和术后 24 小时内进行个性化的 MAP 优化应该可以减少心脏手术后的肾脏和神经系统并发症。

研究人员提议在 21 个法国心脏外科中心进行一项随机对照研究。

纳入标准：

• 年龄 > 18 岁
• 计划进行心肺旁路心脏手术（主动脉瓣修复或置换和/或常温主动脉手术和/或冠状动脉旁路手术）的患者
• 患者能够理解并自愿签署知情同意书
• 患者能够遵守研究访问时间表和其他协议要求
• 患者隶属于适当的社会保障体系。
• 讲法语的病人

排除标准 ：

• 肾小球滤过率 < 30 ml/min/1.73m2
• 神经系统疾病（运动和/或感觉缺陷、认知障碍）
• 另一种类型的手术（急诊手术、二尖瓣或三尖瓣修复或置换、先天性手术）
• 术前一个月左心室射血分数<30%或急性心力衰竭
• 肺动脉压 > 60 mmHg
• 心内膜炎
• 低温手术 (< 34°C)
• 肝硬化（Child-Pugh评分≥7）
• 酒精使用障碍（评分 AUDIT C ≥ 5）
• 拒绝同意或采取保护措施的成年人（监管或辅导或维护正义或司法保护）
• 怀孕或哺乳

协议 ：

纳入的患者将在围手术期和术后 24 小时内分配到：

• 个体化平均动脉压组

• 平均动脉压高于 65 mmHg 在两组中，

  • 在首先使用麻黄碱（直到 30 毫克）开血管加压药之前，将优化血容量（至少由主治麻醉师和重症监护医师自行决定），如果 MAP 不在该范围内，则随后使用去甲肾上腺素。
  • 体外循环的输出将使用以下目标进行调整：
  • SV02 > 70%,
  • DO2 > 280 ml/min/m2（使用专用的 D02 监测），
  • Hb > 7.5 克/分升。

主要判断标准

• 在心脏手术后的 7 天内，每个治疗组的患者发生至少死亡、急性肾功能不全（KDIGO 分级 ≥ 1）和/或神经系统并发症（中风、精神错乱）的发生率（百分比和 95% 置信区间） .

二级判断标准

• 心脏手术后 7 天和手术后 90 天 +/-10 天期间每个治疗组的死亡率（百分比和 95% 置信区间）。
• 在心脏手术后 7 天和 90 天期间，每个治疗组患者发生神经系统并发症（使用 CAM-ICU 量表混淆和/或通过脑断层密度测量确认的神经系统临床缺陷定义的卒中）的发生率（百分比和 95% 置信区间）手术后 +/- 10 天。 训练有素的护理人员或训练有素的研究人员将使用重症监护病房 (CAM-ICU) 的混淆评估方法评估患者的混淆（主要结果）。 这种方法（CAM-ICU）已被证明是可靠的，并且与 DSM-V 标准（见附录 1）有很好的一致性。

测量将从手术结束后第 0 天和镇静药物结束到第 7 天开始，每天一次。

CAM-ICU 算法由 4 个项目组成（见附录 1）： 1. 急性发作或波动过程。 2. 注意力不集中 3. 思维混乱。 4. 意识水平改变。 CAM-ICU 诊断意识模糊需要对特征 1 和 2 加上特征 3 或 4 做出肯定反应。

• 在心脏手术后 7 天和手术后 90 天 +/- 10 天期间，每个治疗组中患者患有急性肾功能不全（KDIGO 分类 ≥ 1）的发生率（百分比和 95% 置信区间）（附录 2）。
• 与术前评估相比，在手术后 POD7 和 POD90 天 +/- 10 时使用 EQ5D-3L 测试的生活质量（见附录 3）。
• 术后认知功能障碍。 MoCA测试（见附录4）将在麻醉前会诊时用于筛查患者的术前认知功能。 该测试在 10 分钟内探索一组具有代表性的认知功能，并表现出比迷你精神状态更高的灵敏度和特异性。 如果 MoCA >26，则认为认知功能正常。 MoCA在20-26之间被认为是轻度认知功能障碍，MoCA<20被认为是重度认知功能障碍。 用于检测 POCD 的测试应基于与手术患者相关的充分描述的敏感性和适用性。 评估应基于术前和术后表现之间的差异（POD7 和术后 90 天 +/- 10 天）。

参与人数：1100

统计分析 ：

根据对这一接受心脏手术的患者人群进行检查的试验数据，研究人员假设 25% 的对照组在手术后 7 天内会出现死亡和/或神经系统和/或肾功能衰竭（主要终点） （附录 1）在 5% 的双侧 alpha 风险（对应单侧 2.5% 的 alpha 风险）、80% 的功效和实验组主要终点降低 7% 的情况下（即 18%)，每组需要 542 名患者（总共 1082 名，SAS 9.4 中的 PROC SEQDESIGN）。 鉴于短期随访和研究人群，研究人员预计将有很高比例的患者完成研究。 因此，研究人员计划总共纳入 1100 名患者。 由于效应大小在很大程度上是未知的，研究人员创建了一个双侧两阶段组序贯设计，提前停止以拒绝原假设（SAS 9.4 中的 PROC SEQDESIGN）。 在纳入 550 名患者后将进行一次中期分析（O'Brien&Fleming 计划）。

因此，如果在中期分析（542 名患者）中标称 z 值（相应的 P 值）高于 2.79651 (P<0.0052)，则研究将因疗效而停止。 该分析将独立于调查人员进行，并提交给数据安全监督委员会。 如果研究进行到最后的分析（即 第 2 阶段，1082 名患者），统计显着性的 P 值为 0.048，对应于标称 z 值 1.97743。

低于错误支出界限的 p 值将被视为具有统计显着性（见上文）。

法国卡昂大学医院生物统计学和临床​​研究部的 Jean-Jacques Parienti 教授将使用 SAS 软件 9.4 版（NC，Cary）进行统计分析。 如有必要，可进行外部统计分析。

流程图将根据 CONSORT 图描述筛选、随机化和分析的患者。 基线特征将根据其随机分组酌情通过数字（百分比）、平均值（标准差）和中值（四分位数间距）来描述。

关于主要终点的分析，将使用 Cochran-Mantel-Haenszel 卡方检验比较随机化组之间的神经或肾功能衰竭百分比。 实验组的效应量将通过风险比的 Cochran-Mantel-Haenszel 估计值及其按年龄组分层的 95% 置信区间（< 与 ≥ 75 岁和联合与单一类型的心脏手术）进行量化，如合适的。

关于次要终点的分析，第一个分析将分别检查复合主要终点的每个组成部分。 该分析将遵循与上述相同的统计计划。 定性次要终点的组间比较将遵循与主要终点相同的统计计划，定量次要终点的组间比较将通过 Student t 检验或 Mann-Whitney U 检验（视情况而定）进行计算。 其他次要终点将作为探索性测试。

将根据主要判断标准进行亚组分析。 这些分析将考虑用于随机化分层的因素，并使用 Breslow-day 交互检验。

全套分析将包括所有随机受试者。 将进行分析，以尽量减少潜在偏倚为目标进行治疗。 如果主要结果的数据缺失，将进行多重插补以符合意向治疗方法，并将完整的病例分析作为敏感性分析进行。

低于 O'Brien&Flerming 界限的 p 值将被视为具有统计显着性（见上文）。

法国卡昂大学医院生物统计学和临床​​研究部的 Jean-Jacques Parienti 教授将使用 SAS 软件 9.4 版（NC，Cary）进行统计分析；或另一位独立的外部生物统计专家。

管理数字数据的方法：

数据将在申办者管理的数据库中进行管理。 数据输入将由每个中心的调查员进行，并且可以由在任务委派名单上注册的任何人进行。 用于计算机化数据库的系统将遵循现行法规，尤其是 MR-01。 数据库的访问将仅限于授权人员（团队发起人、调查团队、首席调查员），权利（阅读、写作、CRF 的特定页面、中心患者或所有患者……）将被根据他们在研究中的作用和他们的中心归因。 用户的身份验证将使用每个用户的用户名和个性化密码来完成。 与数据库的连接将保存在连接历史记录中。

数据验证检查可以根据风险水平和/或赞助商定义的研究影响来安排。 在执行这些测试后，可能会向调查人员发送澄清（查询）请求，以更正或确认输入数据库的数据。 关于研究的风险和/或影响，预分析委员会可能会根据发起人在导出数据之前定义的风险水平和/或研究的影响举行会议，以限定研究期间发现的偏差并决定是否纳入研究中收集的数据。