Optimización Individualizada Perioperatoria de la Presión Arterial Media en Cirugía Cardiaca (OPTIPAM)

Las complicaciones neurológicas y renales ocurren con frecuencia después de la cirugía cardíaca. La insuficiencia renal aguda después de la cirugía cardíaca aumenta el riesgo de enfermedad renal crónica, mientras que las complicaciones neurológicas posoperatorias aumentan el riesgo de disfunción cognitiva crónica. Muchos pacientes de cirugía cardiaca padecen hipertensión sistémica, pero el objetivo en la práctica clínica es mantener la presión arterial media (PAM) por encima de 65 mmHg. Los investigadores prueban la hipótesis de que una optimización individualizada de la PAM durante el período preoperatorio y el postoperatorio de 24 horas debería disminuir las complicaciones renales y neurológicas posteriores a la cirugía cardíaca.

Los investigadores proponen un estudio controlado aleatorizado realizado en 21 centros quirúrgicos cardíacos franceses.

Criterios de inclusión :

• Edad > 18 años
• Paciente programado para cirugía cardíaca con bypass cardiopulmonar (reparación o reemplazo de válvula aórtica y/o cirugía aórtica con normotermia y/o bypass de arteria coronaria)
• Paciente capaz de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado
• Paciente capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Paciente afiliado a un sistema de seguridad social adecuado.
• Paciente de habla francesa

Criterio de exclusión :

• Tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73m2
• Trastorno neurológico (déficit motor y/o sensorial, trastorno cognitivo)
• Otro tipo de cirugía (cirugía de emergencia, reparación o reemplazo mitral o tricuspídeo, cirugía congénita)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 30% o insuficiencia cardiaca aguda en el mes previo a la cirugía
• Presión arterial pulmonar > 60 mmHg
• Endocarditis
• Cirugía con hipotermia (< 34°C)
• Cirrosis hepática (Score Child-Pugh ≥ 7)
• Trastorno por consumo de alcohol (puntuación AUDIT C ≥ 5)
• Negativa al consentimiento o mayores de edad con medidas de protección (curaduría o tutela o tutela de justicia o tutela jurídica)
• Embarazo o lactancia

Protocolo :

Los pacientes incluidos serán asignados durante el período preoperatorio y postoperatorio de 24 horas a:

• grupo de presión arterial media individualizado

• presión arterial media por encima de 65 mmHg En ambos grupos,

  • Se optimizará la volemia (menos a criterio del anestesiólogo e intensivista tratante) antes de prescribir vasopresores con efedrina al principio (hasta 30 mg), luego se utilizará la norepinefrina si la PAM no está en el rango.
  • La salida del bypass cardiopulmonar se adaptará utilizando los siguientes objetivos:
  • SV02 > 70%,
  • DO2 > 280 ml/min/m2 (usando un monitoreo dedicado de D02),
  • Hb > 7,5 g/dL.

Criterios de juicio primario

• Incidencia de pacientes (porcentaje e intervalo de confianza del 95 %) en cada grupo de tratamiento que sufrieron al menos mortalidad, insuficiencia renal aguda (clasificación KDIGO ≥ 1) y/o complicación neurológica (accidente cerebrovascular, confusión), durante los 7 días posteriores a la cirugía cardíaca .

Criterios de juicio secundarios

• Incidencia de mortalidad (porcentaje e intervalo de confianza del 95 %) en cada grupo de tratamiento durante los 7 días posteriores a la cirugía cardíaca y los 90 días +/-10 días posteriores a la cirugía.
• Incidencia de pacientes (porcentaje e intervalo de confianza del 95%) que sufrieron complicaciones neurológicas (confusión según la escala CAM-ICU y/o ictus definido por déficit clínico neurológico con confirmación por tomodensitometría cerebral) en cada grupo de tratamiento durante los 7 días posteriores a la cirugía cardíaca y 90 días +/- 10 días después de la cirugía. Los proveedores de atención capacitados o los miembros del personal de investigación capacitados evaluarán a los pacientes en busca de confusión (resultado principal) utilizando el Método de evaluación de confusión para la Unidad de cuidados intensivos (CAM-ICU). Este método (el CAM-ICU) ha demostrado ser confiable y tener un buen acuerdo con los criterios del DSM-V (ver apéndice 1).

Las mediciones comenzarán desde el día postoperatorio 0 después del final de la cirugía y el final de los medicamentos sedantes hasta el día 7 una vez al día.

El algoritmo CAM-ICU consta de 4 elementos (ver anexo 1): 1. Comienzo agudo o curso fluctuante. 2. Falta de atención 3. Pensamiento desorganizado. 4. Nivel de conciencia alterado. El diagnóstico de confusión por CAM-ICU requiere una respuesta positiva a las características 1 y 2 más 3 o 4.

• Incidencia de pacientes (porcentaje e intervalo de confianza del 95 %) que sufrieron insuficiencia renal aguda (clasificación KDIGO ≥ 1) en cada grupo de tratamiento durante los 7 días posteriores a la cirugía cardíaca y 90 días +/- 10 días posteriores a la cirugía (Apéndice 2).
• Calidad de vida mediante test EQ5D-3L a los días POD7 y POD90 +/- 10 después de la cirugía, en comparación con la evaluación preoperatoria (ver anexo 3).
• Disfunción cognitiva postoperatoria. La prueba MoCA (ver apéndice 4) se utilizará para evaluar las funciones cognitivas preoperatorias de los pacientes en la consulta preanestésica. Esta prueba explora un panel representativo de funciones cognitivas en 10 minutos y exhibe mayor sensibilidad y especificidad que el Mini-Mental State. Las funciones cognitivas se consideran normales si MoCA >26. MoCA entre 20 y 26 se considera disfunción cognitiva leve, y MoCA <20 se considera disfunción cognitiva grave. Las pruebas para detectar POCD deben basarse en una sensibilidad e idoneidad bien descritas en relación con los pacientes quirúrgicos. La evaluación debe basarse en las diferencias entre el rendimiento preoperatorio y posoperatorio (POD7 y 90 días +/- 10 días después de la cirugía).

Número de participantes : 1100

Análisis estadístico :

Sobre la base de los datos de los ensayos que examinaron esta población de pacientes sometidos a cirugía cardíaca, los investigadores plantearon la hipótesis de que el 25 % del grupo de control tendría mortalidad y/o insuficiencia neurológica y/o renal (variable principal) dentro de los 7 días posteriores a la cirugía. (Apéndice 1) Con un riesgo alfa bilateral del 5 % (que corresponde a un riesgo alfa unilateral del 2,5 %), una potencia del 80 % y una disminución del 7 % del criterio principal de valoración en el grupo experimental (es decir, 18%), se requieren 542 pacientes por grupo (1082 en total, PROC SEQDESIGN en SAS 9.4). Dado el corto seguimiento y la población estudiada, los investigadores esperan que una proporción muy alta de pacientes completen el estudio. Por lo tanto, los investigadores planean incluir 1100 pacientes en total. Debido a que se desconoce en gran medida el tamaño del efecto, los investigadores crearon un diseño secuencial grupal de dos etapas y dos colas con parada temprana para rechazar la hipótesis nula (PROC SEQDESIGN en SAS 9.4). Se realizará un único análisis intermedio tras la inclusión de 550 pacientes (plan O'Brien&Fleming).

En consecuencia, el estudio se detendrá por eficacia si el valor z nominal (valores P correspondientes) está por encima de 2,79651 (P<0,0052) en el análisis intermedio (542 pacientes). Este análisis se realizará independientemente de los investigadores y se presentará a la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos. Si el estudio llega al análisis final (es decir, etapa 2, 1082 pacientes), el valor P para la significación estadística será 0,048 correspondiente a un valor z nominal de 1,97743.

Un valor p por debajo de los límites de gasto de error se considerará estadísticamente significativo (ver arriba).

El análisis estadístico se realizará utilizando el software SAS versión 9.4 (NC, Cary) por el Prof. Jean-Jacques Parienti, en la Unidad de Bioestadística e Investigación Clínica del hospital Universitario de Caen, Francia. Si fuera necesario, se podría realizar un análisis estadístico externo.

Un diagrama de flujo describirá a los pacientes seleccionados, aleatorizados y analizados de acuerdo con la Figura CONSORT. Las características basales se describirán mediante números (porcentajes), media (desviación estándar) y mediana (rango intercuartílico), según corresponda, según su grupo aleatorizado.

En cuanto al análisis del punto final primario, los porcentajes de insuficiencia neurológica o renal entre los grupos aleatorizados se compararán con el uso de una prueba de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel. El tamaño del efecto del grupo experimental se cuantificará mediante la estimación de Cochran-Mantel-Haenszel para un cociente de riesgo y su intervalo de confianza del 95 % estratificado por grupo de edad (< frente a ≥ 75 años y cirugía cardíaca combinada frente a única), como adecuado.

Con respecto al análisis de los criterios de valoración secundarios, el primer análisis consistirá en examinar cada componente del criterio de valoración principal compuesto por separado. Este análisis seguirá el mismo plan estadístico descrito anteriormente. La comparación entre grupos para los criterios de valoración secundarios cualitativos seguirá el mismo plan estadístico que el criterio de valoración principal y la comparación entre grupos para los criterios de valoración secundarios cuantitativos se calculará mediante la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney, según corresponda. Los otros criterios de valoración secundarios se evaluarán como exploratorios.

Se realizará un análisis de subgrupos basado en los criterios de juicio primario. Para estos análisis se considerarán los factores utilizados para la estratificación de la aleatorización, con la prueba de interacción de Breslow-day.

El análisis completo incluirá a todos los sujetos aleatorizados. Los análisis se llevarán a cabo con la intención de tratar con el objetivo de minimizar el posible sesgo. En caso de que falten datos para el resultado primario, se realizarán imputaciones múltiples para cumplir con el enfoque de intención de tratar y se realizará el análisis completo del caso como un análisis de sensibilidad.

Un valor de p por debajo de los límites de O'Brien&Flerming se considerará estadísticamente significativo (ver arriba).

El análisis estadístico se realizará utilizando el software SAS versión 9.4 (NC, Cary) por el Prof. Jean-Jacques Parienti, en la Unidad de Investigación Bioestadística y Clínica del hospital Universitario de Caen, Francia; u otro experto en bioestadística independiente y externo.

Métodos de gestión de datos digitales:

Los datos serán gestionados en una base de datos administrada por el patrocinador. La entrada de datos será realizada por los investigadores de cada centro y podrá ser realizada por cualquier persona inscrita en la lista de delegación de tareas. El sistema utilizado para la base de datos informatizada será conforme a la normativa vigente, en particular la MR-01. El acceso a la base de datos estará limitado únicamente a las personas autorizadas (promotor del equipo, equipo de investigación, investigador principal) y los derechos (lectura, escritura, páginas específicas del CRF, pacientes del centro o todos los pacientes, ...) serán atribuidos según su papel en el estudio y su centro. La autenticación de los usuarios se realizará mediante un nombre de usuario y una contraseña personalizada para cada usuario. Las conexiones a la base de datos se guardarán en el historial de conexiones.

Los controles de validación de datos pueden programarse de acuerdo con el nivel de riesgo y/o el impacto del estudio definido por el patrocinador. Posterior a la ejecución de estas pruebas, se podrán enviar solicitudes de aclaración (consultas) a los investigadores para corregir o confirmar datos ingresados ​​en la base de datos. En cuanto al riesgo y/o el impacto del estudio, se podrá reunir un comité de preanálisis según el nivel de riesgo y/o el impacto del estudio definido por el promotor antes de exportar los datos, para calificar las desviaciones identificadas durante el estudio. y decidir sobre la inclusión o no de los datos recogidos en el estudio.