Peroperační individualizovaná optimalizace středního arteriálního tlaku v kardiochirurgii (OPTIPAM)

Neurologické a renální komplikace se často objevují po kardiochirurgických operacích. Akutní selhání ledvin po operaci srdce zvyšuje riziko chronického onemocnění ledvin, zatímco pooperační neurologické komplikace zvyšují riziko chronické kognitivní dysfunkce. Mnoho kardiochirurgických pacientů trpí systémovou hypertenzí, ale cílem v klinické praxi je udržet střední arteriální tlak (MAP) nad 65 mmHg. Výzkumníci testují hypotézu, že individualizovaná optimalizace MAP během peroperačního a 24 hodinového pooperačního období by měla snížit renální a neurologické komplikace po kardiochirurgickém výkonu.

Vyšetřovatelé navrhují randomizovanou kontrolovanou studii provedenou ve 21 francouzských kardiochirurgických centrech.

Kritéria pro zařazení :

• Věk > 18 let
• Pacient plánován na kardiochirurgický výkon s kardiopulmonálním bypassem (oprava nebo náhrada aortální chlopně a/nebo operace aorty s normotermií a/nebo bypassem koronární tepny)
• Pacient schopen porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas
• Pacient schopný dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Pacient zapojený do příslušného systému sociálního zabezpečení.
• Francouzsky mluvící pacient

Kritéria vyloučení:

• Rychlost glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2
• Neurologická porucha (motorický a/nebo senzorický deficit, kognitivní porucha)
• Jiný typ operace (nouzová operace, mitrální nebo trikuspidální oprava nebo náhrada, vrozená operace)
• Ejekční frakce levé komory < 30 % nebo akutní srdeční selhání v měsíci před operací
• Tlak v plicnici > 60 mmHg
• Endokarditida
• Operace s hypotermií (< 34°C)
• Jaterní cirhóza (skóre Child-Pugh ≥ 7)
• Porucha užívání alkoholu (Skóre AUDIT C ≥ 5)
• Odmítnutí souhlasu nebo ochranné opatření dospělých (kurátorství nebo opatrovnictví nebo zajištění spravedlnosti nebo právní ochrany)
• Těhotenství nebo kojení

Protokol:

Zařazení pacienti budou v peroperačním a 24hodinovém pooperačním období rozděleni do:

• individualizovaná skupina středního arteriálního tlaku

• průměrný arteriální tlak nad 65 mmHg v obou skupinách,

  • Volemie bude optimalizována (minimálně dle uvážení ošetřujícího anesteziologa a intenzivisty) před předepsáním vasopresoru nejprve s efedrinem (do 30 mg), norepinefrin bude nasazen až poté, pokud MAP nebude v rozmezí.
  • Výstup kardiopulmonálního bypassu bude přizpůsoben pomocí následujících cílů:
  • SV02 > 70 %,
  • DO2 > 280 ml/min/m2 (při použití vyhrazeného monitorování D02),
  • Hb > 7,5 g/dl.

Primární kritéria posuzování

• Výskyt pacientů (procento a 95% interval spolehlivosti) v každé léčebné skupině trpěli alespoň mortalitou, akutní renální insuficiencí (KDIGO klasifikace ≥ 1) a/nebo neurologickými komplikacemi (mrtvice, zmatenost) během 7 dnů po operaci srdce .

Sekundární kritéria posuzování

• Incidence mortality (procento a 95% interval spolehlivosti) v každé léčebné skupině během 7 dnů po srdeční operaci a 90 dnů +/-10 dnů po operaci.
• Incidence pacientů (procento a 95% interval spolehlivosti) trpěli neurologickými komplikacemi (zmatenost pomocí CAM-ICU stupnice a/nebo cévní mozková příhoda definovaná neurologickým klinickým deficitem s potvrzením mozkové tomodyzitometrie) v každé léčebné skupině během 7 dnů po operaci srdce a 90 dnů +/- 10 dnů po operaci. Vyškolení poskytovatelé péče nebo vyškolený člen výzkumného personálu posoudí pacienty na zmatenost (primární výsledek) pomocí metody hodnocení zmatenosti pro jednotku intenzivní péče (CAM-ICU). Ukázalo se, že tato metoda (CAM-ICU) je spolehlivá a dobře souhlasí s kritérii DSM-V (viz příloha 1).

Měření začnou od 0. pooperačního dne po ukončení operace a ukončení podávání sedativních léků do 7. dne jednou denně.

Algoritmus CAM-ICU se skládá ze 4 položek (viz příloha 1): 1. Acute Onset nebo Fluctuating Course. 2. Nepozornost 3. Dezorganizované myšlení. 4. Změněná úroveň vědomí. Diagnóza zmatenosti pomocí CAM-JIP vyžaduje pozitivní odpověď na znaky 1 a 2 plus buď 3 nebo 4.

• Výskyt pacientů (procento a 95% interval spolehlivosti) trpěl akutní renální insuficiencí (KDIGO klasifikace ≥ 1) v každé léčebné skupině během 7 dnů po operaci srdce a 90 dnů +/- 10 dnů po operaci (Příloha 2).
• Kvalita života pomocí testu EQ5D-3L v POD7 a POD90 dní +/- 10 po operaci ve srovnání s předoperačním hodnocením (viz příloha 3).
• Pooperační kognitivní dysfunkce. MoCA test (viz příloha 4) bude použit ke screeningu předoperačních kognitivních funkcí pacientů na předanestetické konzultaci. Tento test zkoumá reprezentativní panel kognitivních funkcí za 10 minut a vykazuje vyšší senzitivitu a specificitu než Mini-Mental State. Kognitivní funkce jsou považovány za normální, pokud MoCA >26. MoCA mezi 20 a 26 je považována za mírnou kognitivní dysfunkci a MoCA <20 je považována za těžkou kognitivní dysfunkci. Testy pro detekci POCD by měly být založeny na dobře popsané citlivosti a vhodnosti ve vztahu k chirurgickým pacientům. Hodnocení by mělo být založeno na rozdílech mezi předoperačním a pooperačním výkonem (POD7 a 90 dní +/- 10 dní po operaci).

Počet účastníků: 1100

Statistická analýza :

Na základě údajů ze studií, které zkoumaly tuto populaci pacientů podstupujících srdeční operaci, výzkumníci předpokládali, že 25 % kontrolní skupiny bude mít mortalitu a/nebo neurologické a/nebo renální selhání (primární cíl) do 7 dnů po operaci. (Příloha 1) Při oboustranném alfa riziku 5 % (odpovídá jednostrannému 2,5 % alfa riziku), síle 80 % a poklesu primárního koncového bodu o 7 % v experimentální skupině (tj. 18 %), je zapotřebí 542 pacientů na skupinu (celkem 1082, PROC SEQDESIGN v SAS 9.4). Vzhledem ke krátkému sledování a studované populaci vyšetřovatelé očekávají velmi vysoký podíl pacientů, kteří studii dokončí. Vyšetřovatelé proto plánují zahrnout celkem 1100 pacientů. Protože velikost účinku je z velké části neznámá, výzkumníci vytvořili oboustranný dvoufázový skupinový sekvenční návrh s předčasným zastavením, aby byla zamítnuta nulová hypotéza (PROC SEQDESIGN v SAS 9.4). Po zařazení 550 pacientů bude provedena jediná prozatímní analýza (plán O'Brien&Fleming).

V souladu s tím se studie zastaví z důvodu účinnosti, pokud nominální hodnota z (odpovídající hodnoty P) je vyšší než 2,79651 (P<0,0052) v předběžné analýze (542 pacientů). Tato analýza bude provedena nezávisle na vyšetřovatelích a předložena Radě pro monitorování bezpečnosti údajů. Pokud se studie dostane do finální analýzy (tj. stadium 2, 1082 pacientů), bude P-hodnota pro statistickou významnost 0,048, což odpovídá nominální hodnotě z 1,97743.

P-hodnota pod hranicí chybových výdajů bude považována za statisticky významnou (viz výše).

Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru SAS verze 9.4 (NC, Cary) prof. Jean-Jacques Parienti, na oddělení biostatistiky a klinického výzkumu nemocnice Caen University ve Francii. V případě potřeby lze provést externí statistickou analýzu.

Vývojový diagram bude popisovat screenované, randomizované a analyzované pacienty podle obrázku CONSORT. Základní charakteristiky budou popsány čísly (procenta), průměrem (standardní odchylka) a mediánem (interkvartilní rozmezí), podle potřeby, podle jejich randomizované skupiny.

Pokud jde o analýzu primárního koncového bodu, procenta neurologického nebo renálního selhání mezi randomizovanými skupinami budou porovnána s použitím Cochran-Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu. Velikost účinku experimentální skupiny bude kvantifikována pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova odhadu pro poměr rizika a jeho 95% intervalu spolehlivosti stratifikovaného na věkovou skupinu (< oproti ≥ 75 let a kombinovaná versus jediný typ srdeční operace), jak odpovídající.

Pokud jde o analýzu sekundárních koncových bodů, první analýzou bude zkoumat každou složku složeného primárního koncového bodu samostatně. Tato analýza bude probíhat podle stejného statistického plánu, jak je popsáno výše. Srovnání mezi skupinami pro kvalitativní sekundární cílové parametry se bude řídit stejným statistickým plánem jako primární cílový bod a srovnání mezi skupinami pro kvantitativní sekundární cílové parametry bude vypočítáno Studentovým t-testem nebo Mann-Whitney U testem, podle potřeby. Ostatní sekundární koncové body budou testovány jako průzkumné.

Bude provedena analýza podskupin na základě primárních kritérií úsudku. Pro tyto analýzy budou zváženy faktory použité pro stratifikaci randomizace, s Breslow-day testem pro interakci.

Kompletní analýza bude zahrnovat všechny randomizované subjekty. Analýzy budou provedeny se záměrem ošetřit s cílem minimalizovat potenciální zkreslení. V případě chybějících dat pro primární výstup budou provedeny vícenásobné imputace, aby byl dodržen přístup „intent to treat“, a kompletní případová analýza bude provedena jako analýza citlivosti.

P-hodnota pod O'Brien&Flermingovými hranicemi bude považována za statisticky významnou (viz výše).

Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru SAS verze 9.4 (NC, Cary) prof. Jean-Jacques Parienti, na oddělení biostatistického a klinického výzkumu nemocnice Caen University ve Francii; nebo jiného nezávislého a externího biostatistického odborníka.

Metody správy digitálních dat:

Údaje budou spravovány v databázi spravované zadavatelem. Zadávání údajů provedou vyšetřovatelé každého střediska a může je provést jakákoli osoba zapsaná na seznamu delegování úkolů. Systém používaný pro počítačovou databázi se bude řídit platnými předpisy, zejména MR-01. Přístup do databáze bude omezen pouze na oprávněné osoby (předkladatel týmu, výzkumný tým, hlavní řešitel) a práva (čtení, psaní, konkrétní stránky CRF, pacienti centra nebo všichni pacienti, ...) budou přisuzovány podle jejich role ve studii a jejich středu. Autentizace uživatelů bude provedena pomocí uživatelského jména a personalizovaného hesla pro každého uživatele. Připojení k databázi se uloží do historie připojení.

Kontroly validace dat mohou být naplánovány podle úrovně rizika a/nebo dopadu studie definované zadavatelem. Po provedení těchto testů mohou být vyšetřovatelům zaslány žádosti o objasnění (dotazy), aby opravili nebo potvrdili údaje zadané do databáze. Pokud jde o riziko a/nebo dopad studie, může se v závislosti na úrovni rizika a/nebo dopadu studie definované předkladatelem před exportem dat sejít výbor pro předběžnou analýzu, aby kvalifikoval odchylky zjištěné během studie. a rozhodnout o zahrnutí či nezahrnutí údajů shromážděných do studie.