Zindywidualizowana okołooperacyjna optymalizacja średniego ciśnienia tętniczego w kardiochirurgii (OPTIPAM)

Po operacjach kardiochirurgicznych często występują powikłania neurologiczne i nerkowe. Ostra niewydolność nerek po operacji kardiochirurgicznej zwiększa ryzyko przewlekłej choroby nerek, podczas gdy pooperacyjne powikłania neurologiczne zwiększają ryzyko przewlekłych zaburzeń funkcji poznawczych. Wielu pacjentów kardiochirurgicznych cierpi na nadciśnienie układowe, ale celem w praktyce klinicznej jest utrzymanie średniego ciśnienia tętniczego (MAP) powyżej 65 mmHg. Badacze testują hipotezę, że zindywidualizowana optymalizacja MAP w okresie okołooperacyjnym i 24 godzin po operacji powinna zmniejszyć powikłania nerkowe i neurologiczne po operacjach kardiochirurgicznych.

Badacze proponują randomizowane badanie kontrolowane przeprowadzone w 21 francuskich ośrodkach kardiochirurgicznych.

Kryteria przyjęcia :

• Wiek > 18 lat
• Pacjent zakwalifikowany do operacji kardiochirurgicznej z krążeniem pozaustrojowym (naprawa lub wymiana zastawki aortalnej i/lub operacja aorty z normotermią i/lub pomostowaniem aortalno-wieńcowym)
• Pacjent jest w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody
• Pacjent zdolny do przestrzegania harmonogramu wizyt w ramach badania i innych wymagań protokołu
• Pacjent objęty odpowiednim systemem ubezpieczeń społecznych.
• Pacjent mówiący po francusku

Kryteria wyłączenia :

• Szybkość filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m2
• Zaburzenia neurologiczne (niedobory ruchowe i/lub czuciowe, zaburzenia poznawcze)
• Inny rodzaj operacji (operacja w trybie nagłym, naprawa lub wymiana zastawki mitralnej lub trójdzielnej, chirurgia wrodzona)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory < 30% lub ostra niewydolność serca w miesiącu poprzedzającym operację
• Ciśnienie w tętnicy płucnej > 60 mmHg
• Zapalenie wsierdzia
• Chirurgia z hipotermią (< 34°C)
• Marskość wątroby (punktacja Child-Pugh ≥ 7)
• Zaburzenia związane z używaniem alkoholu (wynik w skali AUDIT C ≥ 5)
• Odmowa wyrażenia zgody lub osoby dorosłe ze środkami zabezpieczającymi (kuratorstwo lub kuratela lub ochrona sprawiedliwości lub ochrona prawna)
• Ciąża lub karmienie piersią

Protokół :

Zakwalifikowani pacjenci zostaną przydzieleni w okresie okołooperacyjnym i 24 godziny po operacji do:

• zindywidualizowana grupa średniego ciśnienia tętniczego

• średnie ciśnienie tętnicze powyżej 65 mmHg W obu grupach,

  • Wolemia zostanie zoptymalizowana (w najmniejszym stopniu według uznania prowadzącego anestezjologa i intensywistę) przed przepisaniem środka wazopresyjnego z efedryną na początku (do 30 mg), norepinefryna zostanie użyta później, jeśli MAP nie mieści się w zakresie.
  • Wydajność krążenia pozaustrojowego zostanie dostosowana przy użyciu następujących celów:
  • SV02 > 70%,
  • DO2 > 280 ml/min/m2 (przy zastosowaniu dedykowanego monitoringu D02),
  • Hb > 7,5 g/dl.

Podstawowe kryteria oceny

• Częstość występowania pacjentów (procent i 95% przedział ufności) w każdej leczonej grupie cierpiała na co najmniej śmiertelność, ostrą niewydolność nerek (klasyfikacja KDIGO ≥ 1) i/lub powikłania neurologiczne (udar, splątanie) w ciągu 7 dni po zabiegu kardiochirurgicznym .

Kryteria oceny wtórnej

• Częstość występowania śmiertelności (procent i 95% przedział ufności) w każdej leczonej grupie w ciągu 7 dni po zabiegu kardiochirurgicznym i 90 dni +/-10 dni po zabiegu.
• Częstość występowania pacjentów (odsetek i 95% przedział ufności) z powikłaniami neurologicznymi (splątanie według skali CAM-ICU i/lub udar zdefiniowany przez kliniczny deficyt neurologiczny z potwierdzeniem tomodensytometrii mózgowej) w każdej leczonej grupie w ciągu 7 dni po zabiegu kardiochirurgicznym i 90 dni +/- 10 dni po zabiegu. Przeszkoleni pracownicy służby zdrowia lub przeszkolony personel badawczy ocenią pacjentów pod kątem dezorientacji (główny wynik) przy użyciu metody oceny dezorientacji dla oddziału intensywnej terapii (CAM-ICU). Wykazano, że ta metoda (CAM-ICU) jest wiarygodna i ma dobrą zgodność z kryteriami DSM-V (patrz załącznik 1).

Pomiary rozpoczną się od doby pooperacyjnej 0 po zakończeniu zabiegu i odstawienia leków uspokajających do dnia 7 raz dziennie.

Algorytm CAM-ICU składa się z 4 pozycji (patrz załącznik 1): 1. Ostry początek lub zmienny przebieg. 2. Nieuwaga 3. Zdezorganizowane myślenie. 4. Zmieniony poziom świadomości. Rozpoznanie splątania przez CAM-ICU wymaga pozytywnej odpowiedzi na cechy 1 i 2 oraz 3 lub 4.

• Częstość występowania pacjentów (procent i 95% przedział ufności) z ostrą niewydolnością nerek (klasyfikacja KDIGO ≥ 1) w każdej z leczonych grup w ciągu 7 dni po zabiegu kardiochirurgicznym i 90 dni +/- 10 dni po zabiegu (Załącznik 2).
• Jakość życia za pomocą testu EQ5D-3L w dniach POD7 i POD90 +/- 10 po operacji w porównaniu z oceną przedoperacyjną (patrz załącznik 3).
• Pooperacyjne zaburzenia funkcji poznawczych. Test MoCA (patrz załącznik 4) zostanie wykorzystany do przedoperacyjnego przesiewowego badania funkcji poznawczych pacjentów podczas konsultacji przedanestezjologicznej. Ten test bada reprezentatywny panel funkcji poznawczych w ciągu 10 minut i wykazuje wyższą czułość i specyficzność niż stan mini-mentalny. Funkcje poznawcze uważa się za prawidłowe, jeśli MoCA > 26. MoCA między 20 a 26 uważa się za łagodną dysfunkcję poznawczą, a MoCA <20 za ciężką dysfunkcję poznawczą. Testy wykrywające POCD powinny opierać się na dobrze opisanej czułości i przydatności w stosunku do pacjentów chirurgicznych. Ocena powinna opierać się na różnicach między sprawnością przed i pooperacyjną (POD7 i 90 dni +/- 10 dni po operacji).

Liczba uczestników : 1100

Analiza statystyczna :

Na podstawie danych z badań, w których oceniano tę populację pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym, badacze postawili hipotezę, że 25% grupy kontrolnej będzie miało śmiertelność i/lub niewydolność neurologiczną i/lub nerek (pierwszorzędowy punkt końcowy) w ciągu 7 dni od operacji (Załącznik 1) Z dwustronnym ryzykiem alfa równym 5% (odpowiadającym jednostronnemu ryzyku alfa 2,5%), mocą 80% i spadkiem o 7% pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie eksperymentalnej (tj. 18%), wymaganych jest 542 pacjentów na grupę (łącznie 1082, PROC SEQDESIGN w SAS 9.4). Biorąc pod uwagę krótki okres obserwacji i badaną populację, badacze spodziewają się bardzo wysokiego odsetka pacjentów, którzy ukończą badanie. W związku z tym badacze planują objąć łącznie 1100 pacjentów. Ponieważ wielkość efektu jest w dużej mierze nieznana, badacze stworzyli dwustronny dwuetapowy sekwencyjny projekt grupowy z wczesnym zatrzymaniem w celu odrzucenia hipotezy zerowej (PROC SEQDESIGN w SAS 9.4). Po włączeniu 550 pacjentów zostanie przeprowadzona pojedyncza analiza pośrednia (plan O'Brien&Fleming).

W związku z tym badanie zostanie zatrzymane ze względu na skuteczność, jeśli nominalna wartość z (odpowiadająca wartościom P) przekroczy 2,79651 (P<0,0052) w analizie pośredniej (542 pacjentów). Analiza ta zostanie przeprowadzona niezależnie od śledczych i przedstawiona Radzie ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych. Jeśli badanie przejdzie do ostatecznej analizy (tj. etap 2, 1082 pacjentów), wartość P dla istotności statystycznej wyniesie 0,048, co odpowiada nominalnej wartości z 1,97743.

Wartość p poniżej granic wydatków związanych z błędem zostanie uznana za istotną statystycznie (patrz wyżej).

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SAS w wersji 9.4 (NC, Cary) przez prof. Jean-Jacquesa Parientiego z Oddziału Biostatystyki i Badań Klinicznych szpitala uniwersyteckiego w Caen we Francji. W razie potrzeby można przeprowadzić zewnętrzną analizę statystyczną.

Schemat blokowy będzie opisywał przebadanych, randomizowanych i analizowanych pacjentów zgodnie z ryciną CONSORT. Charakterystyka wyjściowa zostanie opisana odpowiednio liczbami (procentami), średnią (odchylenie standardowe) i medianą (rozstęp międzykwartylowy), zgodnie z ich randomizowaną grupą.

Jeśli chodzi o analizę pierwszorzędowego punktu końcowego, odsetek niewydolności neurologicznej lub niewydolności nerek między randomizowanymi grupami zostanie porównany za pomocą testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela. Wielkość efektu w grupie eksperymentalnej zostanie określona ilościowo za pomocą oszacowania Cochrana-Mantela-Haenszela dla współczynnika ryzyka i jego 95% przedziału ufności stratyfikowanego według grupy wiekowej (< w porównaniu z ≥ 75 lat i łącznie w porównaniu z pojedynczym rodzajem operacji kardiochirurgicznej), jak odpowiedni.

Jeśli chodzi o analizę drugorzędowych punktów końcowych, pierwsza analiza będzie polegać na osobnym zbadaniu każdego składnika złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego. Ta analiza będzie przebiegać zgodnie z tym samym planem statystycznym, jak opisano powyżej. Porównanie między grupami pod względem jakościowych drugorzędowych punktów końcowych będzie przebiegać zgodnie z tym samym planem statystycznym, co pierwszorzędowy punkt końcowy, a porównanie między grupami pod względem ilościowych drugorzędowych punktów końcowych zostanie obliczone odpowiednio za pomocą testu t-Studenta lub testu U Manna-Whitneya. Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe zostaną przetestowane jako eksploracyjne.

Zostanie przeprowadzona analiza podgrup w oparciu o podstawowe kryteria oceny. W tych analizach zostaną wzięte pod uwagę czynniki zastosowane do stratyfikacji randomizacji, z testem Breslow-day dla interakcji.

Pełna analiza obejmie wszystkich losowo wybranych pacjentów. Analizy będą przeprowadzane z zamiarem leczenia w celu zminimalizowania potencjalnego błędu. W przypadku braku danych dla głównego wyniku, zostanie wykonanych wiele imputacji, aby zachować zgodność z podejściem zgodnym z zamiarem leczenia, a pełna analiza przypadku zostanie przeprowadzona jako analiza wrażliwości.

Wartość p poniżej granic O'Brien&Flerming zostanie uznana za istotną statystycznie (patrz powyżej).

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SAS w wersji 9.4 (NC, Cary) przez prof. Jean-Jacquesa Parientiego z Oddziału Biostatystyki i Badań Klinicznych szpitala uniwersyteckiego w Caen we Francji; lub inny niezależny i zewnętrzny ekspert biostatystyczny.

Metody zarządzania danymi cyfrowymi:

Dane będą zarządzane w bazie danych administrowanej przez sponsora. Wprowadzanie danych będzie przeprowadzane przez badaczy każdego ośrodka i może być dokonywane przez każdą osobę wpisaną na listę delegacji zadań. Stosowany system komputerowej bazy danych będzie zgodny z obowiązującymi przepisami, w szczególności MR-01. Dostęp do bazy danych będzie ograniczony wyłącznie do osób upoważnionych (promotor zespołu, zespół badawczy, główny badacz), a prawa (czytanie, pisanie, określone strony CRF, pacjenci ośrodka lub wszyscy pacjenci, ...) będą przypisane zgodnie z ich rolą w badaniu i ich ośrodkiem. Uwierzytelnianie użytkowników będzie odbywać się przy użyciu nazwy użytkownika i spersonalizowanego hasła dla każdego użytkownika. Połączenia z bazą danych będą zapisywane w historii połączeń.

Kontrole walidacji danych można zaplanować zgodnie z poziomem ryzyka i/lub wpływem badania określonym przez sponsora. Po wykonaniu tych badań mogą być kierowane do śledczych prośby o wyjaśnienia (zapytania) w celu poprawienia lub potwierdzenia wprowadzonych do bazy danych. Jeśli chodzi o ryzyko i/lub wpływ badania, w zależności od poziomu ryzyka i/lub wpływu badania określonego przez promotora przed eksportem danych może się spotkać komisja przedanalizowa, aby zakwalifikować odchylenia zidentyfikowane podczas badania i zdecydować o włączeniu lub nie danych zebranych w badaniu.