Perioperative individualisierte Optimierung des mittleren arteriellen Drucks in der Herzchirurgie (OPTIPAM)

Nach Herzoperationen treten häufig neurologische und renale Komplikationen auf. Akutes Nierenversagen nach einer Herzoperation erhöht das Risiko einer chronischen Nierenerkrankung, während postoperative neurologische Komplikationen das Risiko einer chronischen kognitiven Dysfunktion erhöhen. Viele herzchirurgische Patienten leiden an systemischer Hypertonie, aber das Ziel in der klinischen Praxis ist es, den mittleren arteriellen Druck (MAP) über 65 mmHg zu halten. Die Forscher testen die Hypothese, dass eine individualisierte MAP-Optimierung während der präoperativen und der 24 Stunden postoperativen Phase die renalen und neurologischen Komplikationen nach einer Herzoperation verringern sollte.

Die Forscher schlagen eine randomisierte kontrollierte Studie vor, die in 21 französischen Herzchirurgiezentren durchgeführt wird.

Einschlusskriterien :

• Alter > 18 Jahre
• Patient, der für eine Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass vorgesehen ist (Aortenklappenreparatur oder -ersatz und/oder Aortenoperation mit Normothermie und/oder Koronararterienbypass)
• Der Patient ist in der Lage, eine Einwilligungserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben
• Der Patient ist in der Lage, den Zeitplan für Studienbesuche und andere Protokollanforderungen einzuhalten
• Patient, der einem geeigneten Sozialversicherungssystem angeschlossen ist.
• Französisch sprechende Patientin

Ausschlusskriterien :

• Glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2
• Neurologische Störung (motorisches und/oder sensorisches Defizit, kognitive Störung)
• Eine andere Art von Operation (Notfalloperation, Mitral- oder Trikuspidalreparatur oder -ersatz, angeborene Operation)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 30 % oder akute Herzinsuffizienz im Monat vor der Operation
• Pulmonalarteriendruck > 60 mmHg
• Endokarditis
• Operation mit Hypothermie (< 34°C)
• Leberzirrhose (Score Child-Pugh ≥ 7)
• Alkoholkonsumstörung (Score AUDIT C ≥ 5)
• Einwilligungsverweigerung oder Erwachsene mit Schutzmaßnahmen (Pflege oder Vormundschaft oder Rechtspflege oder Rechtsschutz)
• Schwangerschaft oder Stillzeit

Protokoll :

Eingeschlossene Patienten werden während der peroperativen und 24-stündigen postoperativen Phase zugeteilt:

• individualisierte mittlere arterielle Druckgruppe

• mittlerer arterieller Druck über 65 mmHg In beiden Gruppen

  • Die Volämie wird optimiert (zumindest im Ermessen des behandelnden Anästhesisten und Intensivmediziners), bevor der Vasopressor zuerst mit Ephedrin (bis 30 mg) verschrieben wird, das Norepinephrin wird dann verwendet, wenn der MAP nicht im Bereich liegt.
  • Die Leistung des kardiopulmonalen Bypasses wird anhand der folgenden Ziele angepasst:
  • SV02 > 70 %,
  • DO2 > 280 ml/min/m2 (unter Verwendung einer dedizierten D02-Überwachung),
  • Hb > 7,5 g/dl.

Primäre Beurteilungskriterien

• Inzidenz der Patienten (Prozentsatz und 95 % Konfidenzintervall) in jeder Behandlungsgruppe, die während der 7 Tage nach einer Herzoperation mindestens an Mortalität, akuter Niereninsuffizienz (KDIGO-Klassifikation ≥ 1) und/oder neurologischen Komplikationen (Schlaganfall, Verwirrtheit) litten .

Sekundäre Beurteilungskriterien

• Inzidenz der Sterblichkeit (Prozentsatz und 95 % Konfidenzintervall) in jeder Behandlungsgruppe während der 7 Tage nach der Herzoperation und 90 Tage +/- 10 Tage nach der Operation.
• Inzidenz von Patienten (Prozentsatz und 95 %-Konfidenzintervall), die in jeder Behandlungsgruppe während der 7 Tage nach der Herzoperation und 90 an neurologischen Komplikationen litten (Verwirrung anhand der CAM-ICU-Skala und/oder Schlaganfall, definiert durch ein neurologisches klinisches Defizit mit zerebraler Tomodensitometrie-Bestätigung). Tage +/- 10 Tage nach der Operation. Geschultes Pflegepersonal oder geschultes Forschungspersonal beurteilt Patienten auf Verwirrtheit (primäres Ergebnis) mit der Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU). Diese Methode (CAM-ICU) hat sich als zuverlässig erwiesen und stimmt gut mit den DSM-V-Kriterien überein (siehe Anhang 1).

Die Messungen beginnen am postoperativen Tag 0 nach dem Ende der Operation und dem Ende der Beruhigungsmittel bis zum Tag 7 einmal täglich.

Der CAM-ICU-Algorithmus besteht aus 4 Elementen (siehe Anhang 1): 1. Akuter Beginn oder schwankender Verlauf. 2. Unaufmerksamkeit 3. Desorganisiertes Denken. 4. Veränderte Bewusstseinsebene. Die Diagnose einer Verwirrtheit durch CAM-ICU erfordert eine positive Antwort auf die Merkmale 1 und 2 plus entweder 3 oder 4.

• Inzidenz der Patienten (Prozentsatz und 95-%-Konfidenzintervall) mit akuter Niereninsuffizienz (KDIGO-Klassifikation ≥ 1) in jeder Behandlungsgruppe während der 7 Tage nach der Herzoperation und 90 Tage +/- 10 Tage nach der Operation (Anhang 2).
• Lebensqualität unter Verwendung des EQ5D-3L-Tests an POD7 und POD90 Tagen +/- 10 nach der Operation im Vergleich zur präoperativen Bewertung (siehe Anhang 3).
• Postoperative kognitive Dysfunktion. Der MoCA-Test (siehe Anhang 4) wird verwendet, um die präoperativen kognitiven Funktionen der Patienten bei der präanästhetischen Sprechstunde zu überprüfen. Dieser Test untersucht ein repräsentatives Panel kognitiver Funktionen in 10 Minuten und weist eine höhere Sensitivität und Spezifität auf als der Mini-Mental State. Kognitive Funktionen gelten als normal, wenn MoCA >26. Ein MoCA zwischen 20 und 26 gilt als leichte kognitive Dysfunktion, und ein MoCA < 20 gilt als schwere kognitive Dysfunktion. Die Tests zum Nachweis von POCD sollten auf einer gut beschriebenen Sensitivität und Eignung in Bezug auf chirurgische Patienten basieren. Die Bewertung sollte auf Unterschieden zwischen der prä- und postoperativen Leistung (POD7 und 90 Tage +/- 10 Tage nach der Operation) basieren.

Teilnehmerzahl: 1100

Statistische Analyse :

Auf der Grundlage von Daten aus Studien, die diese Population von Patienten untersuchten, die sich einer Herzoperation unterzogen, stellten die Forscher die Hypothese auf, dass 25 % der Kontrollgruppe innerhalb von 7 Tagen nach der Operation eine Mortalität und/oder ein neurologisches und/oder Nierenversagen (primärer Endpunkt) aufweisen würden (Anhang 1) Bei einem zweiseitigen Alpha-Risiko von 5 % (entsprechend einem einseitigen Alpha-Risiko von 2,5 %), einer Power von 80 % und einer Verringerung des primären Endpunkts um 7 % in der Versuchsgruppe (d. h. 18 %) sind 542 Patienten pro Gruppe erforderlich (insgesamt 1082, PROC SEQDESIGN in SAS 9.4). Angesichts der kurzen Nachbeobachtungszeit und der untersuchten Population erwarten die Forscher einen sehr hohen Anteil an Patienten, die die Studie abschließen werden. Die Prüfer planen daher, insgesamt 1100 Patienten einzuschließen. Da die Effektgröße weitgehend unbekannt ist, erstellten die Forscher ein zweiseitiges zweistufiges sequenzielles Gruppendesign mit frühem Stopp, um die Nullhypothese abzulehnen (PROC SEQDESIGN in SAS 9.4). Eine einzelne Zwischenanalyse wird nach dem Einschluss von 550 Patienten durchgeführt (O'Brien&Fleming-Plan).

Dementsprechend wird die Studie wegen Wirksamkeit beendet, wenn der nominelle Z-Wert (entsprechende P-Werte) bei der Zwischenanalyse (542 Patienten) über 2,79651 (P < 0,0052) liegt. Diese Analyse wird unabhängig von Ermittlern durchgeführt und dem Data Safety Monitoring Board vorgelegt. Geht die Studie in die Endauswertung (d.h. Stufe 2, 1082 Patienten), beträgt der P-Wert für die statistische Signifikanz 0,048, was einem nominellen z-Wert von 1,97743 entspricht.

Ein p-Wert unterhalb der Fehlerausgabengrenzen wird als statistisch signifikant angesehen (siehe oben).

Die statistische Analyse wird mit der SAS-Software Version 9.4 (NC, Cary) von Prof. Jean-Jacques Parienti an der Abteilung für Biostatistik und klinische Forschung des Universitätskrankenhauses Caen, Frankreich, durchgeführt. Bei Bedarf können externe statistische Analysen durchgeführt werden.

Ein Flussdiagramm beschreibt gescreente, randomisierte und analysierte Patienten gemäß der CONSORT-Abbildung. Baseline-Merkmale werden entsprechend ihrer randomisierten Gruppe durch Zahlen (Prozentsätze), Mittelwert (Standardabweichung) und Median (Quartilsabstand) beschrieben.

Hinsichtlich der Analyse des primären Endpunkts werden die Prozentsätze von neurologischem oder Nierenversagen zwischen randomisierten Gruppen mit der Verwendung eines Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Tests verglichen. Die Effektgröße der experimentellen Gruppe wird durch die Cochran-Mantel-Haenszel-Schätzung für ein Risikoverhältnis und ihr 95 %-Konfidenzintervall stratifiziert nach Altersgruppe (< versus ≥ 75 Jahre alt und kombiniert versus einzelner Herzoperationstyp) quantifiziert geeignet.

Bei der Analyse der sekundären Endpunkte besteht die erste Analyse darin, jede Komponente des zusammengesetzten primären Endpunkts separat zu untersuchen. Diese Analyse folgt demselben statistischen Plan wie oben beschrieben. Der Vergleich zwischen Gruppen für qualitative sekundäre Endpunkte folgt demselben statistischen Plan wie der primäre Endpunkt, und der Vergleich zwischen Gruppen für quantitative sekundäre Endpunkte wird je nach Bedarf mit dem Student-t-Test oder dem Mann-Whitney-U-Test berechnet. Die anderen sekundären Endpunkte werden explorativ getestet.

Es wird eine Untergruppenanalyse basierend auf den primären Beurteilungskriterien durchgeführt. Faktoren, die für die Stratifizierung der Randomisierung verwendet wurden, werden für diese Analysen berücksichtigt, mit Breslow-Day-Test auf Wechselwirkung.

Die vollständige Analyse umfasst alle randomisierten Probanden. Die Analysen werden mit Intention-to-treat durchgeführt, um potenzielle Verzerrungen zu minimieren. Im Falle fehlender Daten für den primären Endpunkt werden mehrere Imputationen durchgeführt, um dem Intent-to-treat-Ansatz zu entsprechen, und die vollständige Fallanalyse wird als Sensitivitätsanalyse durchgeführt.

Ein p-Wert unterhalb der O'Brien&Flerming-Grenzen wird als statistisch signifikant angesehen (siehe oben).

Die statistische Analyse wird mit der SAS-Software Version 9.4 (NC, Cary) von Prof. Jean-Jacques Parienti an der Abteilung für Biostatistik und klinische Forschung des Universitätskrankenhauses Caen, Frankreich, durchgeführt; oder ein anderer unabhängiger und externer Experte für Biostatistik.

Methoden zur Verwaltung digitaler Daten:

Die Daten werden in einer vom Sponsor verwalteten Datenbank verwaltet. Die Dateneingabe wird von den Ermittlern der einzelnen Zentren vorgenommen und kann von jeder Person durchgeführt werden, die auf der Liste der Aufgabenübertragungen eingetragen ist. Das für die computergestützte Datenbank verwendete System folgt den geltenden Vorschriften, insbesondere dem MR-01. Der Zugriff auf die Datenbank wird nur auf autorisierte Personen (Teampromoter, Untersuchungsteam, Hauptprüfarzt) beschränkt und die Rechte (Lesen, Schreiben, bestimmte Seiten des CRF, Patienten des Zentrums oder alle Patienten, ...) werden sein entsprechend ihrer Rolle in der Studie und ihrem Zentrum zugeschrieben. Die Authentifizierung der Benutzer erfolgt über einen Benutzernamen und ein personalisiertes Passwort für jeden Benutzer. Verbindungen zur Datenbank werden im Verbindungsverlauf gespeichert.

Datenvalidierungsprüfungen können je nach Risikograd und/oder Auswirkung der vom Sponsor definierten Studie geplant werden. Nach Durchführung dieser Tests können Klärungsersuchen (Anfragen) an die Ermittler gesendet werden, um die in die Datenbank eingegebenen Daten zu korrigieren oder zu bestätigen. In Bezug auf das Risiko und/oder die Auswirkungen der Studie kann je nach Risikograd und/oder Auswirkungen der Studie, die vom Projektträger vor dem Exportieren der Daten definiert werden, ein Voranalyseausschuss zusammentreten, um die während der Studie festgestellten Abweichungen zu qualifizieren und entscheiden über die Aufnahme oder Nichtaufnahme der in die Studie erhobenen Daten.