Otimização Perioperatória Individualizada da Pressão Arterial Média em Cirurgia Cardíaca (OPTIPAM)

Complicações neurológicas e renais freqüentemente ocorrem após cirurgia cardíaca. A insuficiência renal aguda após cirurgia cardíaca aumenta o risco de doença renal crônica, enquanto as complicações neurológicas pós-operatórias aumentam o risco de disfunção cognitiva crônica. Muitos pacientes cirúrgicos cardíacos sofrem de hipertensão arterial sistêmica, mas o objetivo na prática clínica é manter a pressão arterial média (PAM) acima de 65 mmHg. Os investigadores testam a hipótese de que uma otimização individualizada da PAM durante o peroperatório e nas 24 horas pós-operatórias deve diminuir as complicações renais e neurológicas após cirurgia cardíaca.

Os investigadores propõem um estudo randomizado controlado conduzido em 21 centros cirúrgicos cardíacos franceses.

Critério de inclusão :

• Idade > 18 anos
• Paciente agendado para cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea (reparação ou substituição da valva aórtica e/ou cirurgia aórtica com normotermia e/ou revascularização do miocárdio)
• Paciente capaz de entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado
• Paciente capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
• Paciente filiado a um sistema de segurança social adequado.
• paciente que fala francês

Critério de exclusão :

• Taxa de filtração glomerular < 30 ml/min/1,73m2
• Distúrbio neurológico (déficit motor e/ou sensorial, distúrbio cognitivo)
• Outro tipo de cirurgia (cirurgia de emergência, reparo ou substituição mitral ou tricúspide, cirurgia congênita)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 30% ou insuficiência cardíaca aguda no mês anterior à cirurgia
• Pressão da artéria pulmonar > 60 mmHg
• Endocardite
• Cirurgia com hipotermia (< 34°C)
• Cirrose hepática (Pontuação de Child-Pugh ≥ 7)
• Transtorno por uso de álcool (Pontuação AUDIT C ≥ 5)
• Recusa de consentimento ou adultos com medidas de proteção (curadoria ou tutela ou tutela de justiça ou proteção jurídica)
• Gravidez ou amamentação

Protocolo:

Os pacientes incluídos serão alocados durante os períodos peroperatório e pós-operatório de 24 horas para:

• grupo de pressão arterial média individualizada

• pressão arterial média acima de 65 mmHg Em ambos os grupos,

  • A volemia será otimizada (ao menos a critério do anestesiologista e intensivista assistente) antes da prescrição de vasopressor com efedrina no início (até 30mg), a norepinefrina será usada em seguida se a PAM não estiver na faixa.
  • A saída da circulação extracorpórea será adaptada usando as seguintes metas:
  • SV02 > 70%,
  • DO2 > 280 ml/min/m2 (usando um monitoramento D02 dedicado),
  • Hb > 7,5 g/dL.

Critérios de julgamento primários

• A incidência de pacientes (porcentagem e intervalo de confiança de 95%) em cada grupo de tratamento sofreu pelo menos mortalidade, insuficiência renal aguda (classificação KDIGO ≥ 1) e/ou complicação neurológica (AVC, confusão), durante os 7 dias após a cirurgia cardíaca .

Critérios de julgamento secundário

• Incidência de mortalidade (porcentagem e intervalo de confiança de 95%) em cada grupo de tratamento durante os 7 dias após a cirurgia cardíaca e 90 dias +/- 10 dias após a cirurgia.
• Incidência de pacientes (porcentagem e intervalo de confiança de 95%) com complicações neurológicas (confusão pela escala CAM-ICU e/ou AVC definido por déficit clínico neurológico com confirmação por tomodensitometria cerebral) em cada grupo de tratamento durante os 7 dias após a cirurgia cardíaca e 90 dias +/- 10 dias após a cirurgia. Prestadores de cuidados treinados ou membros da equipe de pesquisa treinados avaliarão os pacientes quanto à confusão (resultado primário) usando o Método de Avaliação de Confusão para a Unidade de Terapia Intensiva (CAM-ICU). Este método (o CAM-ICU) tem se mostrado confiável e tem boa concordância com os critérios do DSM-V (ver apêndice 1).

As medições começarão a partir do dia 0 pós-operatório após o término da cirurgia e o fim dos medicamentos sedativos até o dia 7 uma vez ao dia.

O algoritmo CAM-ICU consiste em 4 itens (consulte o apêndice 1): 1. Início agudo ou curso flutuante. 2. Desatenção 3. Pensamento desorganizado. 4. Nível alterado de consciência. O diagnóstico de confusão por CAM-ICU requer uma resposta positiva às características 1 e 2 mais 3 ou 4.

• Incidência de pacientes (porcentagem e intervalo de confiança de 95%) com insuficiência renal aguda (classificação KDIGO ≥ 1) em cada grupo de tratamento durante os 7 dias após a cirurgia cardíaca e 90 dias +/- 10 dias após a cirurgia (Apêndice 2).
• Qualidade de vida pelo teste EQ5D-3L no POD7 e POD90 dias +/- 10 após a cirurgia, em comparação com a avaliação pré-operatória (ver apêndice 3).
• Disfunção cognitiva pós-operatória. O teste MoCA (ver apêndice 4) será usado para rastrear as funções cognitivas pré-operatórias dos pacientes na consulta pré-anestésica. Este teste explora um painel representativo de funções cognitivas em 10 minutos e apresenta maior sensibilidade e especificidade do que o Mini-Estado Mental. As funções cognitivas são consideradas normais se MoCA >26. MoCA entre 20 e 26 é considerado disfunção cognitiva leve e MoCA <20 é considerado disfunção cognitiva grave. Os testes para detecção de DCPO devem ser baseados em sensibilidade e adequação bem descritas em relação a pacientes cirúrgicos. A avaliação deve ser baseada nas diferenças entre o desempenho pré e pós-operatório (POD7 e 90 dias +/- 10 dias após a cirurgia).

Número de participantes: 1100

Análise estatística:

Com base nos dados dos estudos que examinaram essa população de pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, os pesquisadores levantaram a hipótese de que 25% do grupo de controle teria mortalidade e/ou insuficiência neurológica e/ou renal (objetivo primário) dentro de 7 dias após a cirurgia (Apêndice 1) Com um risco alfa bilateral de 5% (correspondente a um risco alfa unilateral de 2,5%), um poder de 80% e uma diminuição de 7% do endpoint primário no grupo experimental (ou seja, 18%), são necessários 542 pacientes por grupo (1082 no total, PROC SEQDESIGN em SAS 9.4). Dado o curto acompanhamento e a população estudada, os investigadores esperam que uma proporção muito alta de pacientes conclua o estudo. Os investigadores, portanto, planejam incluir 1.100 pacientes no total. Como o tamanho do efeito é amplamente desconhecido, os investigadores criaram um design sequencial de grupo de dois estágios e dois lados com parada antecipada para rejeitar a hipótese nula (PROC SEQDESIGN em SAS 9.4). Uma única análise interina será realizada após a inclusão de 550 pacientes (plano O'Brien&Fleming).

Consequentemente, o estudo será interrompido para eficácia se o valor z nominal (valores P correspondentes) estiver acima de 2,79651 (P<0,0052) na análise intermediária (542 pacientes). Esta análise será conduzida independentemente dos investigadores e apresentada ao Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados. Se o estudo for para a análise final (i.e. estágio 2, 1.082 pacientes), o valor P para significância estatística será 0,048, correspondendo a um valor z nominal de 1,97743.

Um valor-p abaixo dos limites de gasto de erro será considerado estatisticamente significativo (ver acima).

A análise estatística será feita com o software SAS versão 9.4 (NC, Cary) pelo Prof. Jean-Jacques Parienti, na Unidade de Bioestatística e Pesquisa Clínica do Hospital Universitário de Caen, França. A análise estatística externa pode ser realizada, se necessário.

Um fluxograma descreverá os pacientes triados, randomizados e analisados ​​de acordo com a Figura CONSORT. As características basais serão descritas por números (porcentagens), média (desvio padrão) e mediana (intervalo interquartil), conforme apropriado, de acordo com seu grupo randomizado.

Com relação à análise do desfecho primário, as porcentagens de insuficiência neurológica ou renal entre os grupos randomizados serão comparadas com o uso do teste qui-quadrado de Cochran-Mantel-Haenszel. O tamanho do efeito do grupo experimental será quantificado pela Estimativa de Cochran-Mantel-Haenszel para uma Razão de Risco e seu intervalo de confiança de 95% estratificado por faixa etária (< versus ≥ 75 anos e combinado versus único tipo de cirurgia cardíaca), como apropriado.

Em relação à análise dos endpoints secundários, a primeira análise será examinar cada componente do endpoint primário composto separadamente. Esta análise seguirá o mesmo plano estatístico descrito acima. A comparação entre grupos para endpoints secundários qualitativos seguirá o mesmo plano estatístico do endpoint primário e a comparação entre grupos para endpoints secundários quantitativos será computada pelo teste t de Student ou teste U de Mann-Whitney, conforme apropriado. Os outros endpoints secundários serão testados como exploratórios.

Será feita uma análise de subgrupo com base nos critérios de julgamento primários. Fatores utilizados para a estratificação da randomização serão considerados para essas análises, com teste de Breslow-day para interação.

A análise completa incluirá todos os indivíduos randomizados. As análises serão realizadas com intenção de tratar no objetivo de minimizar possíveis vieses. Em caso de falta de dados para o desfecho primário, serão realizadas imputações múltiplas para cumprir com a intenção de tratar a abordagem e a análise completa do caso será realizada como uma análise de sensibilidade.

Um valor-p abaixo dos limites de O'Brien&Flerming será considerado estatisticamente significativo (ver acima).

A análise estatística será feita com o software SAS versão 9.4 (NC, Cary) pelo Prof. Jean-Jacques Parienti, na Unidade de Bioestatística e Investigação Clínica do Hospital Universitário de Caen, França; ou outro especialista em bioestatística independente e externo.

Métodos de gerenciamento de dados digitais:

Os dados serão gerenciados em um banco de dados administrado pelo patrocinador. A entrada de dados será realizada pelos investigadores de cada centro e poderá ser realizada por qualquer pessoa inscrita na lista de delegação de tarefas. O sistema utilizado para o banco de dados informatizado seguirá as normas vigentes, em especial a MR-01. O acesso à base de dados será limitado apenas a pessoas autorizadas (promotor da equipa, equipa de investigação, investigador principal) e os direitos (leitura, escrita, páginas específicas do CRF, doentes do centro ou todos os doentes, ...) serão atribuídos de acordo com seu papel no estudo e seu centro. A autenticação dos usuários será feita através de um nome de usuário e uma senha personalizada para cada usuário. As conexões com o banco de dados serão salvas no histórico de conexões.

As verificações de validação de dados podem ser agendadas de acordo com o nível de risco e/ou impacto do estudo definido pelo patrocinador. Após a realização desses exames, pedidos de esclarecimento (consultas) poderão ser encaminhados aos investigadores para retificação ou confirmação de dados inseridos no banco de dados. Relativamente ao risco e/ou impacto do estudo, poderá reunir uma comissão de pré-análise consoante o nível de risco e/ou impacto do estudo definido pelo promotor antes da exportação dos dados, para qualificar os desvios identificados durante o estudo e decidir sobre a inclusão ou não dos dados coletados no estudo.