Une étude pour étudier la biodisponibilité absolue, l'absorption, le métabolisme, la distribution et l'excrétion de [14C]AZD5363 (Capivasertib)

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Doit être disposé et capable de communiquer et de participer à l'ensemble de l'étude.
• Hommes en bonne santé âgés de 30 à 65 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
• Doit être vasectomisé (au moins 6 mois avant le dépistage) et doit accepter de se conformer aux exigences de contraception de l'étude.
• Avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,0 et 30,0 kg/m2 inclus et peser au moins 50 kg et pas plus de 100 kg inclus tel que mesuré lors du dépistage.
• Doit avoir des selles régulières (c. production moyenne de selles ≥1 et ≤3 selles par jour)
• Fourniture d'un consentement éclairé signé, écrit et daté pour la recherche génétique facultative. Si un sujet refuse de participer à la composante génétique de l'étude, il n'y aura pas de pénalité ni de perte de bénéfice pour le sujet.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le volontaire en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du volontaire à participer à l'étude.
• Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement significatif (par ex. cardiovasculaire, pulmonaire, gastro-intestinal (y compris, mais sans s'y limiter, les nausées et vomissements réfractaires, le syndrome de malabsorption, les maladies gastro-intestinales chroniques, une cholécystectomie antérieure, l'incapacité d'avaler le produit formulé ou une résection intestinale importante antérieure, ou toute autre affection qui empêcherait une absorption adéquate du capivasertib), hépatique, rénale, neurologique, musculo-squelettique, endocrinienne, métabolique, maligne, psychiatrique, déficience physique majeure, anomalies cutanées et anomalies du métabolisme du glucose) qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le sujet à risque du fait de sa participation à l'étude, ou influencer l'ADME des médicaments.
• Antécédents d'infections latentes ou chroniques (par ex. tuberculose, sinusite récurrente, herpès génital, infections des voies urinaires) ou à risque d'infection (chirurgie, traumatisme ou infection importante dans les 90 jours précédents, antécédents d'abcès cutanés dans les 90 jours précédents).
• Toute maladie cliniquement significative, intervention médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration d'IMP.
• Antécédents d'allergie/d'hypersensibilité sévère ou d'allergie/d'hypersensibilité en cours, selon le jugement de l'investigateur ou antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au capivasertib. Le rhume des foins est autorisé sauf s'il est actif
• Toute hypersensibilité ou contre-indication connue ou suspectée aux composants du médicament à l'étude, le capivasertib, jugée cliniquement pertinente par l'investigateur.
• Antécédents de COVID-19 sévère (par ex. hospitalisation, oxygénation par membrane extracorporelle, ventilation mécanique) au cours des 6 derniers mois.
• - Sujets qui n'ont pas de veines appropriées pour plusieurs ponctions veineuses / canulation telles qu'évaluées par l'investigateur ou son délégué lors du dépistage
• Tout résultat anormal cliniquement significatif dans les signes vitaux, lors du dépistage ou de la pré-dose, à en juger par l'investigateur.
• QTcF> 450 msec ou QT> 500 msec ou autre anomalie ECG cliniquement significative, à en juger par l'investigateur, lors du dépistage ou de la pré-dose, ou antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de points (par ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long), ce qui, de l'avis de l'investigateur, peut mettre le volontaire en danger.
• Preuve d'une infection actuelle par le SRAS-CoV-2 dans les 2 semaines suivant la première administration d'IMP.
• Toute anomalie cliniquement significative dans les résultats de chimie clinique, d'hématologie ou d'analyse d'urine, à en juger par l'investigateur
• Bilirubine totale (TBL) ≥1,5 × la LSN ou ≥ 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée)
• Glycémie à jeun ou triglycérides anormaux cliniquement significatifs au moment du dépistage.
• Tout résultat positif lors du dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B sérique (AgHBs), des anticorps anti-virus de l'hépatite C (Ac anti-VHC) et des anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 et 2.
• Preuve d'insuffisance rénale lors du dépistage, comme indiqué par une CLcr estimée <70 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.
• A reçu une autre nouvelle entité chimique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée) dans les 90 jours précédant le jour 1, ou moins de 5 demi-vies d'élimination avant le jour 1, selon la plus longue. Remarque : les sujets consentants et dépistés, mais non randomisés dans cette étude ou une précédente étude de Phase I, ne sont pas exclus.
• Sujets qui déclarent avoir déjà reçu du capivasertib.
• Exposition aux rayonnements, y compris celle de la présente étude, à l'exclusion du rayonnement de fond mais incluant les rayons X diagnostiques et d'autres expositions médicales, dépassant 5 mSv au cours des 12 derniers mois ou 10 mSv au cours des 5 dernières années. Aucun travailleur professionnellement exposé, tel que défini dans le Règlement sur les rayonnements ionisants 2017, ne doit participer à l'étude.
• Sujets ayant reçu de l'IMP dans une étude ADME au cours des 12 derniers mois.
• Don de plasma dans le mois suivant le dépistage ou tout don ou perte (par ex. en raison d'un traumatisme ou d'une intervention chirurgicale) > 500 mL de sang au cours des 3 mois précédents ou 1 350 mL de sang au cours des 12 mois précédant l'étude en cours.
• Utilisation de tout médicament prescrit ou non prescrit, y compris les antiacides, les analgésiques (autres que 4 g de paracétamol/acétaminophène par jour), les remèdes à base de plantes, les vitamines et les minéraux pendant les deux semaines précédant la première administration d'IMP ou plus longtemps si le médicament a une longue demi-vie. Les vaccins COVID-19 sont des médicaments concomitants acceptés. Des exceptions peuvent s'appliquer, telles que déterminées par l'investigateur, si chacun des critères suivants est rempli : médicament à demi-vie courte si le sevrage est tel qu'aucune activité pharmacodynamique (PD) n'est attendue au moment de l'administration de l'IMP ; et si l'utilisation de médicaments ne compromet pas la sécurité du sujet de l'essai ; et si l'utilisation de médicaments n'est pas considérée comme interférant avec les objectifs de l'étude
• Utilisation de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ou de médicaments sensibles à l'inhibition du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première administration d'IMP
• Utilisation de médicaments ayant des propriétés d'induction enzymatique comme le millepertuis dans les 3 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première administration d'IMP.
• Antécédents connus ou soupçonnés d'abus d'alcool ou de drogues au cours des 2 dernières années ou consommation excessive d'alcool (> 21 unités par semaine [1 unité = ½ pinte de bière, ou un verre de 25 ml d'alcool à 40 %, 1,5 à 2 unités = 125 ml verre de vin, selon le type]) ou selon le jugement de l'enquêteur.
• Un test d'alcoolémie positif confirmé lors du dépistage ou de l'admission.
• Les fumeurs actuels ou ceux qui ont fumé ou utilisé des produits à base de nicotine (y compris les cigarettes électroniques) au cours des 6 mois précédant le dépistage.
• Une lecture confirmée de monoxyde de carbone dans l'haleine supérieure à 10 ppm lors du dépistage ou de l'admission.
• Dépistage positif confirmé pour les drogues d'abus lors du dépistage ou de l'admission à l'unité clinique.
• Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par ex. café, thé, chocolat) selon le jugement de l'enquêteur. Consommation excessive de caféine définie comme la consommation régulière de plus de 600 mg de caféine par jour (par ex. > 5 tasses de café) ou seraient probablement incapables de s'abstenir de consommer des boissons contenant de la caféine pendant le confinement à l'unité clinique.
• Sujets ayant des partenaires enceintes ou allaitantes.
• Chirurgie hospitalière planifiée, procédure dentaire ou hospitalisation pendant l'étude.
• Implication de tout employé d'AstraZeneca AB, de Quotient ou du site d'étude ou de leurs proches.
• Les sujets qui sont régulièrement exposés au risque d'infection au COVID-19 dans le cadre de leur vie quotidienne (par ex. professionnels de la santé travaillant dans les services COVID-19 ou aux urgences).
• Jugement de l'investigateur selon lequel le volontaire ne devrait pas participer à l'étude s'il a des problèmes médicaux mineurs en cours ou récents (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérés comme peu susceptibles de se conformer aux procédures, restrictions de l'étude , et les exigences.
• Sujets qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec l'investigateur.
• Sujets vulnérables, par ex. maintenus en détention, majeurs protégés sous tutelle, curatelle ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou judiciaire.
• Défaut de convaincre l'investigateur de son aptitude à participer pour toute autre raison.

De plus, les éléments suivants sont considérés comme un critère d'exclusion de la composante génétique facultative de l'étude :

- Transfusion de sang total non déleucocyté dans les 120 jours suivant la date du prélèvement de l'échantillon génétique ou de la greffe de moelle osseuse précédente.