En studie för att undersöka den absoluta biotillgängligheten, absorptionen, metabolismen, distributionen och utsöndringen av [14C]AZD5363 (Capivasertib)

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.
• Måste vara villig och kunna kommunicera och delta i hela studien.
• Friska män i åldern 30 till 65 år inklusive vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke.
• Måste vasektomeras (minst 6 månader före screening) och måste acceptera att följa studiens preventivmedelskrav.
• Ha ett body mass index (BMI) mellan 18,0 och 30,0 kg/m2 inklusive och väg minst 50 kg och högst 100 kg inklusive mätt vid screening.
• Måste ha regelbunden tarmrörelse (dvs. genomsnittlig avföringsproduktion på ≥1 och ≤3 avföring per dag)
• Tillhandahållande av undertecknat, skriftligt och daterat informerat samtycke för valfri genetisk forskning. Om en försöksperson avböjer att delta i den genetiska komponenten av studien, kommer det inte att finnas någon påföljd eller förlorad nytta för försökspersonen.

Exklusions kriterier:

• Historik om någon kliniskt signifikant sjukdom eller störning som, enligt utredarens åsikt, antingen kan utsätta volontären i riskzonen på grund av deltagande i studien, eller påverka resultaten eller volontärens förmåga att delta i studien.
• Historik av någon kliniskt signifikant sjukdom eller störning (t.ex. kardiovaskulär, pulmonell, GI (inklusive men inte begränsat till refraktärt illamående och kräkningar, malabsorptionssyndrom, kroniska GI-sjukdomar, tidigare kolecystektomi, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion, eller annat tillstånd som skulle förhindra adekvat absorption av capivasertib), lever, njure, neurologiska, muskuloskeletala, endokrina, metabola, elakartade, psykiatriska, allvarliga fysiska funktionsnedsättningar, hudavvikelser och avvikelser i glukosmetabolismen) som, enligt utredarens åsikt, antingen kan utsätta försökspersonen i riskzonen på grund av deltagande i studien, eller påverka drogernas ADME.
• Historik med latenta eller kroniska infektioner (t. tuberkulos, återkommande bihåleinflammation, genital herpes, urinvägsinfektioner) eller risk för infektion (kirurgi, trauma eller betydande infektion inom de föregående 90 dagarna, historia av hudbölder inom de föregående 90 dagarna).
• Alla kliniskt signifikanta sjukdomar, medicinska/kirurgiska ingrepp eller trauma inom 4 veckor efter den första administreringen av IMP.
• Historik med svår allergi/överkänslighet eller pågående allergi/överkänslighet, enligt bedömningen av utredaren eller historia av överkänslighet mot läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som capivasertib. Höfeber är tillåten om den inte är aktiv
• All känd eller misstänkt överkänslighet eller kontraindikation mot komponenterna i studieläkemedlet, capivasertib, som bedöms vara kliniskt relevant av utredaren.
• Historik av allvarlig covid-19 (t.ex. sjukhusvistelse, extrakorporeal membransyresättning, mekaniskt ventilerad) under de senaste 6 månaderna.
• Försökspersoner som inte har lämpliga vener för flera venpunktioner/kanylering enligt bedömning av utredaren eller delegaten vid screening
• Alla kliniskt signifikanta onormala fynd i vitala tecken, vid screening eller fördos, enligt bedömningen av utredaren.
• QTcF >450 msek eller QT >500 msek eller annan kliniskt signifikant EKG-avvikelse, som bedömts av utredaren, vid screening eller fördos, eller en historia av ytterligare riskfaktorer för Torsades de Points (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom), vilket enligt utredarens åsikt kan utsätta volontären för risk.
• Bevis på aktuell SARS-CoV-2-infektion inom 2 veckor efter första IMP-administrering.
• Alla kliniskt signifikanta abnormiteter i klinisk kemi, hematologi eller urinanalysresultat, enligt bedömningen av utredaren
• Totalt bilirubin (TBL) ≥1,5×ULN eller ≥3×ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi)
• Kliniskt signifikant onormalt fastande blodsocker eller triglycerider vid screening.
• Eventuellt positivt resultat på screening för serumhepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-virusantikropp (HCV Ab) och antikropp mot humant immunbristvirus (HIV) 1 och 2.
• Bevis på nedsatt njurfunktion vid screening, vilket indikeras av en uppskattad CLcr på <70 ml/min med användning av Cockcroft-Gaults ekvation.
• Har fått en annan ny kemisk enhet (definierad som en förening som inte har godkänts för marknadsföring) inom 90 dagar före dag 1, eller mindre än 5 elimineringshalveringstider före dag 1, beroende på vilket som är längre. Obs: försökspersoner som samtyckts och screenats, men inte randomiserades i denna studie eller en tidigare fas I-studie, är inte uteslutna.
• Försökspersoner som rapporterar att de tidigare har fått capivasertib.
• Strålningsexponering, inklusive den från denna studie, exklusive bakgrundsstrålning men inklusive diagnostisk röntgen och annan medicinsk exponering, som överstiger 5 mSv under de senaste 12 månaderna eller 10 mSv under de senaste 5 åren. Ingen yrkesexponerad arbetstagare, enligt definitionen i Joniserande strålningsföreskrifterna 2017, ska delta i studien.
• Försökspersoner som har administrerats IMP i en ADME-studie under de senaste 12 månaderna.
• Plasmadonation inom 1 månad efter screening eller någon donation eller förlust (t.ex. på grund av trauma eller operation) av >500 ml blod under de senaste 3 månaderna eller 1350 ml blod under 12 månader före den aktuella studien.
• Användning av någon föreskriven eller icke-förskriven medicin inklusive antacida, smärtstillande medel (andra än 4 g paracetamol/acetaminophen per dag), naturläkemedel, vitaminer och mineraler under de två veckorna före den första administreringen av IMP eller längre om medicinen har lång halveringstid. Covid-19-vacciner är accepterade samtidiga läkemedel. Undantag kan tillämpas, som bestämts av utredaren, om vart och ett av följande kriterier är uppfyllda: medicinering med kort halveringstid om tvättningen är sådan att ingen farmakodynamisk (PD) aktivitet förväntas vid tidpunkten för dosering med IMP; och om användningen av läkemedel inte äventyrar försökspersonens säkerhet; och om användningen av läkemedel inte anses störa studiens syften
• Användning av läkemedel som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 eller läkemedel som är känsliga för hämning av CYP3A4 inom 2 veckor före den första administreringen av IMP
• Användning av läkemedel med enzyminducerande egenskaper såsom johannesört inom 3 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första administreringen av IMP.
• Känd eller misstänkt historia av alkohol- eller drogmissbruk under de senaste 2 åren eller överdrivet intag av alkohol (>21 enheter per vecka [1 enhet = ½ pint öl, eller en 25 ml shot av 40 % sprit, 1,5 till 2 enheter = 125 ml glas vin, beroende på typ]) eller enligt bedömningen av utredaren.
• Ett bekräftat positivt alkoholutandningstest vid screening eller antagning.
• Aktuella rökare eller de som har rökt eller använt nikotinprodukter (inklusive e-cigaretter) inom 6 månader före screening.
• En bekräftad kolmonoxidavläsning på mer än 10 ppm vid screening eller intagning.
• Bekräftad positiv screening för missbruk av droger vid screening eller intagning på den kliniska enheten.
• Överdrivet intag av koffeinhaltiga drycker eller mat (t.ex. kaffe, te, choklad) enligt bedömningen av utredaren. Överdrivet intag av koffein definierat som regelbunden konsumtion av mer än 600 mg koffein per dag (t. >5 koppar kaffe) eller skulle sannolikt inte kunna avstå från att använda koffeinhaltiga drycker under förlossningen på den kliniska enheten.
• Försökspersoner med gravida eller ammande partners.
• Planerad sluten operation, tandingrepp eller sjukhusvistelse under studien.
• Inblandning av någon AstraZeneca AB, Quotient- eller studieplatsanställd eller deras nära släktingar.
• Försökspersoner som regelbundet exponeras för risken för covid-19-infektion i sitt dagliga liv (t. vårdpersonal som arbetar på covid-19-avdelningar eller på akutmottagningar).
• Utredarens bedömning att volontären inte ska delta i studien om de har några pågående eller nyligen (dvs. under screeningsperioden) mindre medicinska besvär som kan störa tolkningen av studiedata eller anses osannolikt följa studieprocedurer, restriktioner , och krav.
• Försökspersoner som inte kan kommunicera tillförlitligt med utredaren.
• Utsatta ämnen, t.ex. hålls i förvar, skyddade vuxna under förmyndarskap, förvaltarskap eller hänvisade till en institution genom statlig eller juridisk order.
• Underlåtenhet att tillfredsställa lämplighetsutredaren att delta av någon annan anledning.

Dessutom anses följande vara ett kriterium för uteslutning från studiens valfria genetiska komponent:

- Icke-leukocytutarmad helblodstransfusion inom 120 dagar efter datumet för genetisk provtagning eller tidigare benmärgstransplantation.